Proceso para preparar telmisartán.

Proceso para la preparación de telmisartán o sales del mismo que comprende la hidrólisis de compuestos defórmula general 1 o sales de los mismos **Fórmula**

caracterizado porque la hidrólisis se lleva a cabo en un medio de reacción que comprende una solución acuosabásica y un disolvente polar prótico y porque R es COOC(CH3)3 (Ia).

Proceso para preparar telmisartán CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a través de la hidrólisis de compuestos de fórmula general I, en los que R es un éster terc-butílico (Ia) , o sales del mismo. Preferiblemente, la presente invención da a conocer la preparación de telmisartán a través de la hidrólisis de nuevas sales orgánicas de compuestos de fórmula general I, particularmente en la que R es un éster terc-butílico (Ia) . La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de estas nuevas sales orgánicas, en particular en las que un R es un éster terc-butílico (Ia) , y su utilización en la preparación de telmisartán.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El telmisartán es un antagonista del receptor de angiotensina II desarrollado para el tratamiento de la hipertensión. Su nombre químico es el ácido 4’-[2-n-propil-4-etil-6- (1-metilimidazol-2-il) benzimidazol-1-ilmetil]-bifenil2-carboxílico que tiene la siguiente estructura:

El telmisartán se suministra en general en forma de ácido libre. Se caracteriza por su muy escasa solubilidad 35 en sistemas acuosos en el intervalo de pH fisiológico del tracto gastrointestinal entre pH 1 y 7.

El telmisartán fue descrita por primera vez por la patente europea EP 0 502 314 B1 de Boehringer Ingelheim. Esta patente da a conocer la preparación del telmisartán mediante la reacción de 2-n-propil-4-metil-6- (1’metilbenzimidazol-2’-il) benzimidazol (II) con 4’-bromometilbifenil-2-carboxilato de terc-butilo (III) y la posterior

hidrólisis, termólisis o hidrogenólisis del compuesto Ia. El J. Med. Chem. 1993, 36, 4040-4051 describe la preparación de telmisartán mediante la hidrólisis de la función de éster terc-butílico utilizando ácido trifluoroacético (TFA) y diclorometano como disolvente de reacción. El telmisartán se obtiene después de separación cromatográfica como un sólido blanco (esquema 1) .

Se ha observado que el proceso del esquema 1 presenta diversas desventajas en la fabricación industrial de un compuesto farmacéutico, tales como tiempos de reacción largos, pureza baja del compuesto resultante y la utilización de productos químicos peligrosos, tales como el ácido trifluoroacético.

Además, tal como se describe en J Med. Chem. 1993, 36, 4040-4051, es necesaria la cromatografía en columna a efectos de obtener el telmisartán puro. Este proceso consume tiempo y consecuentemente no es económico ya que el rendimiento obtenido es bajo y no es útil a escala industrial.

El documento EP 1 144 386 B1 da a conocer polimorfos de telmisartán, particularmente la forma polimórfica B, mezclas polimórficas y su preparación. La descripción se refiere al hecho de que la forma A, obtenida según la patente base, es difícil de filtrar, requiere un tiempo muy largo de secado y muestra una fuerte dependencia a la carga electrostática.

La solicitud de patente china CN 1412183 describe un proceso alternativo para la preparación de telmisartán que incluye reaccionar el 2-n-propil-4-metil-6- (1’-metil-benzoimidazol-2’-il) benzimidazol (II) con 4-bromometil-2’cianobifenilo (IV) , seguido de la hidrólisis del grupo ciano (compuesto Ib) para producir telmisartán. En el ejemplo 3 de esta solicitud, la hidrólisis del grupo ciano del compuesto Ib se realiza con una exceso volumétrico de dos veces de ácido clorhídrico concentrado (por ejemplo, 300 ml) por 0, 05 moles del derivado ciano-telmisartán a una temperatura de 100°C, que no es un proceso ecológic o. Finalmente, tras la cristalización del telmisartán crudo a partir de N, N-dimetilformamida (DMF) , se obtuvo un material con una pureza del 99, 0 %, que es insuficiente para fines farmacéuticos. Este proceso se representa en el esquema 2.

La patente US 7, 193, 089 B2 también da a conocer un proceso para la preparación de telmisartán utilizando 4-bromometil-2’-cianobifenilo (IV) . El producto obtenido de este modo produce telmisartán después de la hidrólisis de la función nitrilo en un grupo carboxilo. Esta hidrólisis de la función nitrilo se lleva a cabo, preferiblemente, en un sistema de disolventes de punto de ebullición elevado seleccionad entre etilenglicol/agua y propilenglicol/agua, en presencia de un ácido o una base, siendo particularmente adecuado el hidróxido de potasio, a temperaturas entre 140°C y 200°C. Después de la reacción se realiza un a destilación para separar el disolvente y se añade ácido clorhídrico concentrado para obtener el clorhidrato de telmisartán, el cual cristaliza después de enfriamiento. Se obtiene telmisartán libre después de la adición a 80-90°C de NaOH 4N. Este proceso es largo y la utiliz ación de disolventes de punto de ebullición elevado no es deseable cuando se escala.

El documento WO 2007/010558 A1 de Matrix describe un proceso para la preparación de telmisartán que implica la utilización de diclorhidrato de telmisartán. El proceso comprende tratar el 4-metil-6- (1-metilbenzimidazol-2il) -2-n-propil-1Hbenzimidazol con 4’- (bromometil) -2-bifenil-2-carboxilato de terc-butilo en presencia de una base en un disolvente orgánico, seguido del tratamiento con ácido mineral. La sal de adición de ácido resultante del éster 4’[4-metil-6- (1-metil-1H-benzimidazol-2-il) -2-n-propil-1H-benzimidazol-1-il-metil]bifenil-2-carboxilato de terc-butilo se trata con ácido clorhídrico acuoso produciendo diclorhidrato de telmisartán que finalmente se convierte en telmisartán mediante la utilización de una solución de amoniaco (Esquema 3) .

Este proceso descrito implica el aislamiento de dos sales: la de adición de ácido del telmisartán y la sal clorhidrato de telmisartán, incrementando así el número de etapas para alcanzar el producto final y, consecuentemente, su coste. La hidrólisis del éster se realiza mediante la adición de ácido clorhídrico que requiere un equipo resistente al ácido.

Existe la necesidad de procesos para la preparación de telmisartán que sean ecológicos, fáciles de realizar, que produzcan altos rendimientos de telmisartán, sean menos costosos y se puedan adaptar a escala industrial.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a través de la hidrólisis de compuestos de fórmula general I, en la que R es un éster terc-butílico (Ia) , o sales del mismo.

De este modo, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de telmisartán o sales del mismo que comprende la hidrólisis de compuestos de fórmula general I o sales de los mismos 65 15

caracterizado porque la hidrólisis se lleva a cabo en un medio de reacción que comprende una solución básica acuosa y un disolvente polar prótico y porque R es COOC (CH3) 3 (Ia) .

Un segundo aspecto de la presente invención es dar a conocer nuevas sales de compuestos de fórmula general I, particularmente, en las que R es COOC (CH3) 3 (Ia) y en las que HA es un ácido orgánico:

Un aspecto preferente de la presente invención es dar a conocer un proceso para la preparación de telmisartán o sales del mismo que comprende la hidrólisis de sales del compuesto de fórmula Ia·HA, a continuación, el aislamiento del crudo de telmisartán obtenido y, opcionalmente, la purificación del crudo de telmisartán.

Un tercer aspecto de la presente invención es dar a conocer un proceso para la preparación de dichas sales nuevas (Ia·HA) .

Un cuarto aspecto de la presente invención es la utilización de dichas sales de fórmula Ia·HA, en la que HA es un ácido orgánico, para la preparación de telmisartán.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención da a conocer una proceso mejorado para obtener telmisartán a través de la hidrólisis del derivado de éster t-butílico (Ia) de telmisartán o sales del mismo. El proceso de la presente invención permite la producción de telmisartán con una pureza elevada en un número reducido de etapas de reacción y se puede aplicar

Los autores de la presente invención han hallado sorprendentemente que la utilización de un medio de reacción que comprende una solución básica acuosa y un disolvente polar prótico permite la hidrólisis del compuesto Ia, o sus sales, que producen telmisartán crudo con altos rendimientos y gran pureza.

Tal como se utiliza en el presente documento, una solución básica acuosa comprende una base inorgánica. Preferiblemente, la base inorgánica... [Seguir leyendo]

1. Proceso para la preparación de telmisartán o sales del mismo que comprende la hidrólisis de compuestos de fórmula general 1 o sales de los mismos caracterizado porque la hidrólisis se lleva a cabo en un medio de reacción que comprende una solución acuosa 20 básica y un disolvente polar prótico y porque R es COOC (CH3) 3 (Ia) .

2. Proceso, según la reivindicación 1, en el que la solución acuosa básica es una solución de NaOH al 60% (p/p) y el disolvente polar prótico es butanol.

3. Proceso, según la reivindicación 1, en el que el medio de reacción comprende además un catalizador de transferencia de fase.

4. Proceso, según la reivindicación 3, en el que el catalizador de transferencia de fase se selecciona entre hidrogenosulfato de tetrabutil amonio, bromuro de tetrabutil amonio y 18-corona-6-éter, preferiblemente, 30 hidrogenosulfato de tetrabutil amonio.

5. Sal del compuesto de fórmula general I, en la que R es COOC (CH3) 3 (Ia) , y en la que HA es un ácido orgánico.

6. Sal, según la reivindicación 5, en la que HA se selecciona entre ácido fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico y ácido metanosulfónico, preferiblemente el ácido oxálico.

7. Proceso para la preparación de telmisartán, según la reivindicación 1, en el que la etapa de hidrólisis se lleva a cabo sobre la sal del compuesto de fórmula Ia HA, en la que HA es un ácido orgánico,

8. Proceso para la preparación de una sal, según la reivindicación 5, que comprende:

a) reaccionar 4-metil-6- (1-metilbenzimidazol-2-il) -2-n-propil-1H-benzimidazol con 4’- (bromometil) -2-bifenil-2carboxilato de terc-butilo en presencia de una base en un disolvente orgánico b) añadir un ácido orgánico (HA) c) opcionalmente, purificar la sal obtenida.

9. Proceso, según la reivindicación 8, en el que en la etapa a) la base se selecciona entre terc-butóxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidróxido de potasio.

10. Proceso, según la reivindicación 8, en el que en la etapa a) el disolvente orgánico se selecciona entre etanol,

dimetilformamida, dimetilsulfóxido, isopropanol, acetato de metilo, acetonitrilo, acetona, agua y mezclas de los 20 mismos, preferiblemente, el disolvente es dimetilsulfóxido.

11. Proceso, según la reivindicación 8, en el que en la etapa b) el ácido orgánico se selecciona entre ácido fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido ptoluenosulfónico y ácido metanosulfónico, preferiblemente ácido oxálico.

12. Proceso, según la reivindicación 8, en el que en la etapa b) el disolvente se selecciona entre acetato de etilo, acetato de n-propilo, dicloruro de metileno (MDC) , alcohol isopropílico, metanol, etanol y metil etil cetona o mezclas de los mismos.

13. Utilización de sales, según la reivindicación 5, para la preparación de telmisartán y sales del mismo.