Intermedios útiles para la obtención de 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1 H-benzimidazoles y procedimientos correspondientes.

Se describen nuevos compuestos intermedios, 2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2- piridinil]metil]tio-1-H-bencimidazol de fórmula (I), y 2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2- piridinil]metil]sulfinil-1-H-bencimidazol, útiles para obtener 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazoles. Se describe también un procedimiento para obtener los nuevos intermedios

Intermedios útiles para la obtención de 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazoles y procedimientos correspondientes.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a los nuevos compuestos de fórmula (I) y (II)

(I): 2-[[(4-Cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]tio-1-H-bencimidazol ("4-Clorosulfuro-N-óxido")

(II): 2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]sulfinil-1-H-bencimidazol ("4-Clorosulfóxido-N-óxido")

útiles como intermedios para obtener 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazoles y a un procedimiento para obtener dichos intermedios.

Antecedentes de la invención

La preparación de 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazoles es hoy ampliamente conocida a partir de la bibliografía general, y en particular, a la generada por la divulgación a través de patentes. Así, en la patente EP 174.726 se describe la obtención de Lansoprazol a partir de N-óxido de 2,3-dimetil-4 nitropiridina (1) vía el intermedio 2-clorometil-3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (2), que posteriormente es convertido al sulfuro (3) correspondiente del Lansoprazol, el cual, es finalmente es oxidado a Lansoprazol, contaminado con las impurezas "sulfona de lansoprazol" y "N-óxido del lansoprazol"

La patente ES 2.063.705 describe la obtención de Lansoprazol partiendo también del intermedio N-óxido de 2,3-dimetil-4 nitropiridina (1), pero en este caso vía los intermedios 2-clorometil-3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-N-óxido (4) o 2-clorometil-3-metil-4-nitropiridina-N-óxido (5) para obtener por cualquiera de las dos vías el intermedio "sulfuro-N-oxido" (6) correspondiente del Lansoprazol, que posteriormente es reducido al correspondiente sulfuro del Lansoprazol: finalmente, éste es oxidado a Lansoprazol. Según se indica en dicho documento, el procedimiento es ventajoso debido a que no se forma "N-oxido de lansoprazol" y a una reducción importante en el contenido de la "sulfona de lansoprazol"

En ES 2.026.761 se obtiene Omeprazol a partir del intermedio 2-clorometil-3,5-dimetil-4-nitropiridina-N-óxido mediante "coupling" (acoplamiento o unión) con el correspondiente mercaptobencimidazol para dar el correspondiente "sulfuro-N-óxido" (7) en el que el grupo 4-nitro es sustituido por el grupo metoxi y posteriormente es desoxigenado para dar el correspondiente sulfuro como sal de carboxilato (8), que finalmente es oxidado a Omeprazol. De manera similar, el Omeprazol es también obtenido es a partir de 2-clorometil-3,5dimetil-4-cloropiridina-N-óxido (9), pero con desoxigenación previa al "coupling" con el mercaptobenzoimidazol. En este caso no es obtenido el correspondiente N-óxido sulfuro, sino el correspondiente sulfuro, el cual se transforma en carboxilato y finalmente es oxidado a Omeprazol.

En la patente WO 98/40378 son obtenidos distintos "prazoles" a través de intermedios cíclicos: 2-ciclohexil-1,2,4-tiadiazol(4,5-a)bencimidazol-3(2H)-ona-1-óxido (10) que se hace reaccionar con la correspondiente piridina-N-óxido (11) convenientemente sustituida paras dar los correspondientes sulfóxidos-N-óxidos, los cuales son finalmente N-desoxigenados para dar los correspondientes sulfóxidos (12) como productos finales. La patente centra sus ejemplos en la obtención de Omeprazol, Lansoprazol y Timoprazol, inhibidores gástricos ya conocidos.

En el documento CA 2.608.608 se describe la desoxigenación selectiva del "sulfóxido-N-óxido" (14) de diversos "prazoles" de los que se parte, para obtener los correspondientes "sulfóxidos" (15) como único estado de oxidación.

obtener los correspondientes prazoles.

En la patente ES 2.060.541 se obtiene Lansoprazol a través de la síntesis previa del intermedio sulfóxido: 2-(((3-metil-4-cloro-2-piridil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (16), en el que posteriormente el grupo 4-cloro es sustituido por el grupo 2,2,2-trifluoroetoxi para dar el correspondiente Lansoprazol. El uso del intermedio indicado tiene como objeto obtener Lansoprazol con un contenido bajo en las impurezas "N-óxido de lansoprazol" y "sulfona de lansoprazol".

Se demuestra así la necesidad y el interés en la investigación de sulfóxidos y N-óxidos como intermedios en la síntesis de "prazoles".

Compendio de la invención

En relación con las cuestiones, problemas y temas anteriormente planteados, los autores de la presente solicitud de patente, tras un intenso esfuerzo de investigación en este campo, han obtenido y dan a conocer, por primera vez, dos intermedios útiles para la síntesis de "prazoles" mediante sustituciones, reducciones u oxidaciones convenientes, dependiendo del interés por obtención de productos finales y por la pureza relacionada con los productos de oxidación.

El objeto de esta invención es, dar a conocer compuestos intermedios obtenidos y descritos por primera vez en esta patente con la estructura siguiente:

(I): 2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]tio-1-H-bencimidazol ("4-Clorosulfuro-N-óxido")

(II): 2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]sulfinil-1-H-bencimidazol ("4-Clorosulfóxido-N-óxido")

así como un procedimiento para obtener dichos compuestos.

Los compuestos descritos son útiles como intermedios para obtener 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazoles.

Un objeto adicional de la invención lo constituye el hecho de que el procedimiento es fácilmente industrializable.

Descripción detallada de la invención

La presente invención da a conocer por primera vez los compuestos:

(I): 2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]tio-1-H-bencimidazol ("4-Clorosulfuro-N-óxido")

(II): 2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]sulfinil-1-H-bencimidazol ("4-Clorosulfóxido-N-óxido")

Dichos productos pueden obtenerse conforme al esquema de reacción siguiente:

El "dicloro" de partida puede obtenerse por el procedimiento descrito en la patente ES 2.060.541. La oxidación posterior permite obtener el "dicloro-N-óxido".

Como agentes oxidantes pueden utilizarse ácido peracético, ácido metacloroperoxibenzoico (m-CPB), oxone y H₂O₂ catalizador en un disolvente clorado. El agente oxidante preferido es el m-CPB y los disolventes clorados preferidos son el cloroformo y el diclorometano.

El compuesto (I) de interés: "4-clorosulfuro-N-óxido", objeto de la invención, se obtiene a partir del "dicloro-N-óxido", mediante "coupling" con...

1. Un compuesto del grupo formado por los compuestos de fórmula (I) y (II):

(I): 2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]tio-1-H-bencimidazol

(II): 2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]sulfinil-1-H-bencimidazol.

2. Procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (II)

(II): 2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]sulfinil-1-H-bencimidazol

caracterizado porque se obtiene a partir de un compuesto de fórmula (I)

(I): 2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]tio-1-H-bencimidazol.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque dicho compuesto de fórmula (II) se obtiene mediante la oxidación de dicho compuesto de fórmula (I).

4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque dicha oxidación es con H₂O₂ y un catalizador de vanadio en un disolvente alcohólico, preferiblemente metano, y a una temperatura de entre 20ºC y 30ºC.

5. Procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (I)

(I): 2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]tio-1-H-bencimidazol

caracterizado porque se obtiene a partir de un compuesto de fórmula (nn)

6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque dicho compuesto de fórmula (I) se obtiene por reacción de dicho compuesto de fórmula (III) con 2-mercaptobencimidazol en un medio alcalino y en un disolvente mezcla de agua y disolventes hidróxilicos de bajo peso molecular.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el agente alcalino de dicho medio alcalino es un hidróxido alcalino, preferiblemente hidróxido sódico, y el disolvente es una mezcla de agua y metanol.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque la temperatura de reacción se mantiene entre 0ºC y 40ºC.

9. Procedimiento de obtención de un 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-bencimidazol caracterizado porque comprende el uso de un compuesto del grupo formado por los compuestos de fórmula (I) y (II):

(I): 2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]tio-1-H-bencimidazol

(II): 2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]sulfinil-1-H-bencimidazol

en una de sus etapas intermedias.

10. Uso de un compuesto del grupo formado por los compuestos de fórmula (I) y (II):

(I): 2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]tio-1-H-bencimidazol

(II): 2-[[(4-cloro-3-metil-1-óxido)-2-piridinil]metil]sulfinil-1-H-bencimidazol

para la obtención de un 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-bencimidazol.