INHIBIDORES DE QUINASAS DE PIRROLOPIRAZINA.

La presente invención se refiere al uso de nuevos derivados de pirrolopirazina, que son inhibidores de las JAK y SYK que inhiben selectivamente la JAK3 y son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Las proteína-quinasas constituyen uno de los grupos más amplios de enzimas humanas que regulan muchos procesos de señalización, que consisten en insertar restos fosfato en las proteínas; en particular, las tirosinaquinasas fosforilan proteínas sobre el resto alcohol de la tirosina. El grupo de las tirosina-quinasas incluyen componentes que controlan el crecimiento, la migración y la diferenciación celulares. Una actividad anómala de la quinasa puede provocar un gran número de enfermedades humanas, incluidos el cáncer, las enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Dado que las proteína-quinasas son reguladores clave de la señalización celular, constituyen un medio para modular la función celular con inhibidores de molécula pequeña de la actividad de las quinasas y, por ello, se toman como dianas del diseño farmacológico. Además, del tratamiento de procesos patológicos mediados por quinasas, los inhibidores selectivos y eficaces de la actividad de las quinasa son también útiles para investigar los procesos de señalización celular y para la identificación de otras dianas celulares de interés terapéutico. La US 2007/0049615 describe derivados depirrolo[2,3b]piridina para el tratamiento de enfermedad mediada por Ret. La US 2006/0148801 A1 describe compuestos de heteroarilo bicíclicos fusionados para el tratamiento de cáncer. Las JAK (quinasas de Janus) forman un grupo de proteína-tirosina-quinasas citoplasmáticas que incluye a lasJAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Cada una de las JAK está asociada con preferencia con la porción intracito plasmática de receptores de citocina discretos (Annu. Rev. Immunol. 16, pp. 293322, 1998). Las JAK se activan después de la unión al ligando e inician la señalización fosforilando los receptores de citoquina que, de por sí, están desprovisto de actividad intrínseca de quinasa. Esta fosforilación crea sitios de anclaje den los receptores para otras moléculas conocidas como proteínas STAT (transductores de señales y activadores de transcripción) y las JAK fosforiladas se unen a varias proteínas STAT. Las proteínas STAT son proteínas de unión del DNA activadas por la fosforilación de los restos tirosina, que funcionan no solo como moléculas de señalización sino también como factores de transcripción uniéndose finalmente a secuencias de DNA específicas que están presentes en los promotores de los genes de respuesta de las citoquinas (Leonard y col., J. Allergy Clin. Immunol. 105, 877-888, 2000). La señalización JAK/STAT participa en la mediación de muchas respuestas inmunes anómalas, como son las alergias, asma, enfermedades autoinmunes tales como el rechazo de trasplante (injerto ajeno), artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, así como en tumores malignos sólidos y hematológicos, por ejemplo en la leucemia y los linfomas. Por tanto, las JAK y las STAT son componentes de múltiples mecanismos de transducción de señales potencialmente entrelazados (Oncogene 19, pp. 56625679, 2000), lo cual indica la dificultad de enfocar específicamente un elemento del mecanismo JAK-STAT sin interferir en otros mecanismos de transducción de señales. Las quinasas JAK, incluida la JAK3, se expresan en abundancia en las células leucémicas primarias de niños que sufren leucemia linfoblástica aguda, la forma más frecuente de cáncer en la infancia y los estudios han establecido una correlación entre la activación de las STAT en ciertas células y las señales que regulan la apóptosis (Demoulin y col., Mol. Cell. Biol. 16, 4710-6, 1996; Jurlander y col., Blood. 89, 4146-52, 1997; Kaneko y col., Clin. Exp. Immun. 109, 185-193, 1997; y Nakamura y col., J. Biol. Chem. 271, 19483-8, 1996). Se sabe además que son importantes para la diferenciación, funcionamiento y supervivencia de los linfocitos. La JAK3 en especial desempeña un papel esencial en el funcionamiento de los linfocitos, macrófagos y mastocitos. Dada la importancia de esta quinasa JAK, los compuestos que modulan el mecanismo JAK, incluidos los que son selectivos de la JAK3, pueden ser útiles para tratar enfermedades y estados patológicos en los que intervienen los linfocitos, los macrófagos o los mastocitos (Kudlacz y col., Am. J. Transplant. 4, 51-57, 2004; Changelian, Science 302, 875-878, 2003). Los estados patológicos, en los que puede ser terapéuticamente útil tomar como diana el mecanismo JAK o la modulación de las quinasas JAK, en particular la JAK3, incluyen la leucemia, los linfomas, el rechazo de trasplantes (p.ej., rechazo del trasplante de islote de páncreas, aplicaciones de trasplante de médula ósea (p.ej. la enfermedad del injerto contra el hospedante), las enfermedades autoinmunes (p.ej., diabetes) y la inflamación (p.ej., el asma, las reacciones alérgicas). Los estados patológicos que pueden beneficiarse de la inhibición de la JAK3 se describen a continuación con mayor detalle. Sin embargo, a diferencia de la expresión relativamente omnipresente de la JAK1, JAK2 y Tyk2, la JAK3 tiene una expresión más restringida y regulada. Mientras que algunas JAK (JAK1, JAK2, Tyk2) se emplean para un gran número de receptores de citoquinas, la JAK3 se emplea solamente para aquellas citoquinas que contienen un c en su receptor. La JAK3 desempeña, pues, un papel en la señalización de citoquinas, cuyo receptor ha demostrado que utiliza la cadena gamma habitual; IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. La JAK1 interacciona, entre otros, con los 2   receptores de las citoquinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-21, mientras que la JAK2 interacciona entre otros con los receptores de la IL-9 y el TNF-alfa. Después de la unión de ciertas citoquinas con sus receptores (p.ej., IL-2, IL-4, IL- 7, IL-9, IL-15 e IL-21) tiene lugar la oligomerización del receptor, formándose colas citoplasmáticas de quinasas JAK asociadas que se llevan a la proximidad y facilitan la transfosforilación de los restos tirosina de la quinasa JAK. Esta trans-fosforilación provoca la activación de la quinasa JAK. Los estudios realizados con animales sugieren que la JAK3 no solo desempeña un rol crítico en la maduración de los linfocitos B y T, sino que también se requiere constitutivamente la presencia de la JAK3 para mantener las células T en funcionamiento. La modulación de la actividad inmune con este nuevo mecanismo puede ser útil para el tratamiento de los trastornos de proliferación de células T, por ejemplo el rechazo de trasplante y las enfermedades autoinmunes. En particular, la JAK3 participa en un gran número de procesos biológicos. Por ejemplo, se ha constatado que la proliferación y supervivencia de mastocitos murinos inducida por la IL-4 y la IL-9 depende de la señalización de la JAK3 y la cadena gamma (Suzuki y col., Blood 96, 2172-2180, 2000). La JAK3 desempeña también un rol crucial en las después de desgranulación de mastocitos mediada por el receptor de la IgE (Malaviya y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 257, 807-813, 1999) y se ha constatado que la inhibición de la quinasa JAK3 previene las reacciones de hipersensibilidad de tipo I, incluida la anafilaxis (Malaviya y col., J. Biol. Chem. 274, 27028-27038, 1999). Se ha demostrado también que la inhibición de la JAK3 produce la supresión inmune del rechazo del injerto ajeno (Kirken, Transpl. Proc. 33, 3268-3270, 2001). Se ha constatado que las quinasas JAK3 participan en el mecanismo que interviene en los estadios tempranos y tardíos de la artritis reumatoide (Muller-Ladner y col., J. Immunal. 164, 3894- 3901, 2000); esclerosis lateral amiotrófica congénita (Trieu y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 267, 22-25, 2000); leucemia (Sudbeck y col., Clin. Cancer Res. 5, 1569-1582, 1999); las micosis fungoides, una forma de linfoma de células T (Nielsen y col., Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94, 6764-6769, 1997); y el crecimiento celular anormal (Yu y col., J. Immunol. 159, 5206-5210, 1997; Catlett-Falcone y col., Immunity 10, 105-115, 1999). Los inhibidores de la JAK3 son agentes terapéuticos útiles como agentes inmunosupresores en trasplantes de órganos, transplantes ajenos, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes de tipo I y complicaciones de la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes de tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras indicaciones en las que sería deseable la inmunosupresión. Se han publicado también estudios sobre la expresión no hematopoyética de la JAK3, aunque su significado funcional todavía no se ha clarificado (J. Immunol. 168, pp. 24752482, 2002). Dado que los trasplantes de médula ósea para la SCID son curativos... [Seguir leyendo]

en la que: R es R 1 , R 2 , R 3 o R 4 ; R 1 es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fenilo, bencilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o cicloalquilalquilo, opcionalmente sustituido por uno o más R 1a ; R 1a es R 1b o R 1c ; R 1b es halógeno, oxo, hidroxi o CN; R 1c es -C(=O)O(R 1f ), C(=O)(CH2)m(R 1e ), O(CH2)m(R 1e ), -S(R 1f ), S(O)2(R 1f ) o S(=O)(R 1f ), alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, amino, amido, haloalquilo C1-C6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquiloxi o heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido por uno o más R 1d ; R 1d es H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, amino, alcoxi C1-C6 o haloalquilo C1-C6; R 1e es H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, haloalquilo C1-C6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R 1f es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; m es el número 0, 1 ó 2; R 2 es N(R 2a )2; cada R 2a es con independencia H o R 2b ; cada R 2b es con independencia alquilo C1-C6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquileno, opcionalmente sustituido por uno o más R 2c ; R 2c es R 2d o R 2e ; R 2d es halógeno, oxo o hidroxi; R 2e es -N(R 2g )2, C(=O)(R 2g ), C(=O)O(R 2g ), C(=O)N(R 2g )2, -N(R 2g )C(=O)(R 2g ), S(=O)2(R 2g ), S(O)2N(R 2g )2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, fenilo, heteroarilo, heteroariloxi, cicloalquilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido por uno o más R 2f ; cada R 2f es con independencia H, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6; cada R 2g es con independencia H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 o fenilo; R 3 es C(=O)R 3a ; R 3a es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fenilo o N(R 3b )2; cada R 3b es con independencia H o alquilo C1-C6; R 4 es O(R 4a ); R 4a es H o R 4b ; R 4b es alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más R 4c ; R 4c es halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; Q 4 es Q 4a o Q 4b ; Q 4a es halógeno; Q 4b es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxialquilo C1-C6, amino o haloalquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por uno o más Q 4c ; Q 4c es Q 4d o Q 4e ; cada Q 4d es con independencia halógeno, hidroxi o ciano; cada Q 4e es con independencia alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, amino, cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más Q 4f ; cada Q 4f es con independencia hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, oxo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 o amino; con la condición de que cuando R es R 4 , R 4 es O(R 4a ), R 4a es H y Q 4 es Q 4a , entonces Q 4a no sea H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R es R 1 . 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R 1 es alquilo C1-C6, con preferencia tert-butilo. 4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R 1 es cicloalquilo.   5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R es R 2 y R 2 es NH(R 2a ) y R 2a es R 2b , R 2b es de preferencia alquilo C1-C6. 6. Un compuesto elegido entre el grupo formado por: 1-(2-bromo-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-3-metil-butan-1-ona; isopropilamida del ácido 2-cloro-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2-isopropenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico; isopropilamida del ácido 2-isopropil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxílico; 1-(2-cloro-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona; (2-bromo-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-(1-metil-ciclohexil)-metanona; 1-(2-bromo-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona; 1-(2-isopropenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona; (2-bromo-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-(1-metil-ciclopentil)-metanona; 1-(2-etinil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona; 1-(2-etil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona; 1-(2-bromo-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-3-fenil-propan-1-ona; 1-[2-(1-hidroxi-etil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona; 1-[2-(1-hidroxi-2-metil-propil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona; 1-[2-(hidroxi-o-tolil-metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona; 1-[2-(hidroxi-fenil-metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona; 1-[2-(hidroxi-piridin-4-il-metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona; 1-[2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona; (2-bromo-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-((3aS,6aS)-1-metil-octahidro-pentalen-1-il)-metanona; (2-bromo-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-((1S,2S)-1,2-dimetil-ciclopentil)-metanona; (2-bromo-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-(1-metil-ciclohexil)-metanona; (2-bromo-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-(1-metil-ciclopentil)-metanona; (2-bromo-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-(1-metil-cicloheptil)-metanona; adamantan-1-il-(2-bromo-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-metanona; (4-benciloxi-1-metil-ciclohexil)-(2-bromo-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-metanona; 1-(2-etinil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona; 1-(2-isopropenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona; 1-(2-cloro-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona; y 1-(2-bromo-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-3-metil-butan-1-ona. 7. Un compuesto de la fórmula II en la que: R 1 es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fenilo, bencilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o cicloalquilalquilo, opcionalmente sustituido por uno o más R 1a ; R 1a es R 1b o R 1c ; R 1b es halógeno, oxo, hidroxi o CN; R 1c es -C(=O)O(R 1f ), C(=O)(CH2)m(R 1e ), O(CH2)m(R 1e ), -S(R 1f ), S(O)2(R 1f ) o S(=O)(R 1f ), alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, amino, amido, haloalquilo C1-C6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquiloxi o heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido por uno o más R 1d ; R 1d es H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, amino, alcoxi C1-C6 o haloalquilo C1-C6; R 1e es H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, haloalquilo C1-C6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R 1f es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; m es el número 0, 1 ó 2 y Q 4 es como se ha definido según la reivindicación 1. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula III: 31   Q 4 N N III en la que: R 2b es con independencia alquilo C1-C6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquileno, opcionalmente sustituido por uno o más R 2c ; R 2c es R 2d o R 2e ; R 2d es halógeno, oxo o hidroxi; R 2e es -N(R 2g )2, C(=O)(R 2g ), C(=O)O(R 2g ), C(=O)N(R 2g )2, -N(R 2g )C(=O)(R 2g ), S(=O)2(R 2g ), S(O)2N(R 2g )2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, fenilo, heteroarilo, heteroariloxi, cicloalquilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido por uno o más R 2f ; cada R 2f es con independencia H, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6; cada R 2g es con independencia H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 o fenilo y Q 4 tiene el significado definido la reivindicación 1. 9. Uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno inflamatorio o de un trastorno autoinmune. 10. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para para el uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio o de un trastorno autoinmune. O 32 N H H N R 2b