INHIBIDORES DE PIRROLOPIRAZINA QUINASA.

E09713678 26-10-2011 La presente invención, se refiere al uso de nuevos derivados de pirrolopirazina, los cuales son inhibidores de SYK e inhiben de una forma selectiva, la JAK3, y son de utilidad para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Las proteínas quinasas, constituyen una de las familias más grandes de las enzimas humanas, y regulan muchos procesos distintos de señalización, mediante la adición de grupos fosfatos a las proteínas; de una forma particular, proteínas de fosforilato de tirosina quinasa sobre la porción alcohol de los residuos de tirosina. Las familias de tirosina quinasa, incluyen a los miembros que controlan el crecimiento celular, la migración y la diferenciación. La actividad quinasa anormal, se ha venido visto implicada en una gran variedad de enfermedades, incluyendo a los cánceres, las enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Puesto que, las proteínas quinasas se encuentran entre los reguladores clave de la señalización celular, éstas proporcionan un medio para modular la función celular con reducidos inhibidores moleculares de la actividad quinasa y, así, de este modo, se convierten en unos buenos objetivos o dianas de diseño de fármacos. Adicionalmente, además del tratamiento mediatizado mediante quinasas, los inhibidores selectivos y eficientes de la actividad quinasa, son de utilidad para la investigación de procesos de señalización celular y para la identificación de otros objetivos o dianas celulares de interés terapéutico. El documento de patente internacional WO 2006 / 112 828 A1, da a conocer derivados de orzaindol, como inhibidores de quinasa p38. (Annu. Rev. Immunol. 16 (1998), páginas 293-322). Las JAKs (quinasas de Janus), son una familia de proteínas tirosina quinasa citoplásmicas, incluyendo las JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Cada una de las JAKs, se encuentra asociada, de una forma preferente, con la porción intracitoplásmica de los receptores de citocina discretos (Annu. Rev. Immunol. 16 (1998), páginas 293 322). Las JAKs, se activan siguiendo la unión o enlace de ligandos, e iniciando la señalización, mediante receptores de citosina fosforilantes, los cuales, en sí mismos, se encuentran desprovistos de actividad quinasa intrínseca. La fosforilación, crea sitios de interacción en los receptores para otras moléculas conocidas como proteínas STAT (transductores de señal y activadores de transcripción) y las JAKs fosforiladas, unen varias proteínas STAT. Las proteínas STAT, ó STATs, son proteínas de unión de DNA, activadas mediante fosforilación de residuos de tirosina, y funcionan, ambas, como moléculas de señalización y factores de transcripción, y finalmente, se unen a secuencias específicas de DNA, en los promotores de genes citocino-sensibles. (Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105 : 877 - 888). La señalización de JAK/STAT, se ha venido viendo implicada en la mediación de muchas respuestas inmunes anormales, tales como la alergia, el asma, las enfermedades autoinmunes, tales como el rechazo (alográfico) de trasplantes, artritis reumatoidea, esclerosis lateral amiotrópica y esclerosis múltiple, así como también en malignidades sólidas y hematológicas tales como la leucemia y los linfomas. Así, de este modo, los JAKs y STATs, son componentes de múltiples trayectorias de transducción de señal, potencialmente entrelazadas (Oncogene 19 (2000), páginas 5662 - 5679), los cual indica la dificultad de enfocar como objetivo, de una forma específica, un elemento de la trayectoria JAK STAT, sin interferir con otras trayectorias de transducción de señal. Las quinasas JAK, incluyendo la JAK3, se expresan de una forma abundante en células leucémicas procedentes de niños con leucemia linfoplástica, la forma más común del cáncer de la infancia, y estudios realizados, han correlacionado la activación de STAT, en ciertas células con señales que regulan la apoptosis. (Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6; Jurlander et al., (1997), Blood. 89:4146-52; Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193; y Nakamura et al.,(1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8). Éstas son también conocidas, como siendo importantes par la diferenciación, función y supervivencia de linfocitos. La JAK3, de una forma particular, juega un rol interpretativo esencial en la función de linfocitos, macrófagos, y mastocitos. Dada la importancia de esta quinasa JAK, los compuestos que modulan la trayectoria de las JAK, incluyendo a aquéllos que son selectivos para la JAK3, pueden ser de utilidad para tratar enfermedades o condiciones en donde se encuentre involucrada la función de linfocitos, macrófagos, o mastocitos (Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelian (2003) Science 302:875-878). Las condiciones, en donde, la objetivación como diana de la trayectoria de las JAK o modulación de las quinasas JAKs, de una forma particular, la JAK3, se contemplan como siendo terapéuticamente útiles, incluyen a la leucemia, el linfoma, el rechazo de trasplantes (como por ejemplo, el rechazo de un trasplante de páncreas, aplicaciones de trasplante de islotes de páncreas, aplicaciones de trasplante de médula ósea (como por ejemplo, enfermedad del injerto versus huésped), enfermedades autoinmunes (como por ejemplo, la diabetes), y la inflamación (como por ejemplo, asma, reacciones alérgicas). Las condiciones que pueden beneficiarse para la inhibición de la JAK3, se discuten, en mayor detalle, abajo, a continuación. No obstante, como contraste a la expresión relativamente omnipresente de JAK1, JAK2 y Tyk2, la JAK3 tiene una expresión mucho más restringida y regulada. Mientras que, algunas de las JAKs (JAK1, JAK2, Tyk2), se utilizan mediante una variedad de receptores de citocina, la JAK3, se utiliza únicamente mediante citocinas que contienen 2   un c en su receptor. La JAK3, por lo tanto, juega un rol interpretativo en la señalización de citocinas cuyo receptor mostraba el compromiso de usar una cadena gamma común; IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. La JAK1, interactúa, entre otros, con los recetores para citocinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-21, mientras que, el JAK2, interactúa, entre otros, con los receptores para IL-9 y TNA-alfa. En la unión o enlace de ciertas citocinas a sus receptores (como por ejemplo, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21), acontece una oligomerización de receptores, dando como resultado el hecho de que, colas citoplásmicas de quinasas JAK asociadas, se pongan en proximidad, y facilitando la transforilación de residuos de tirosina en la quinasa JAK. La transforilación, tiene como resultado la activación de la quinasa JAK. Estudios realizados sobre animales, han sugerido el hecho de que, la JAK3, no únicamente juega un rol interpretativo crítico en la maduración de linfocitos B y T, sino que, además, la JAK3, se requiere, de una forma constitutiva, para mantener la función de las células T. La modulación de la actividad inmune, a través de este nuevo mecanismo, puede probar la utilidad en el tratamiento de los trastornos proliferativos de células T, tales como el rechazo de trasplantes y las enfermedades autoinmunes. De una forma particular, la JAK3, se ha venido visto implicada en una variedad de procesos biológicos. Así, por ejemplo, la proliferación y supervivencia de mastocitos múridos inducida por IL-4e e IL-9, ha mostrado ser dependiente en la señalización de JAK3 y la cadena gama (Suzuki et al., (2000), Blood 96:2172-2180). La JAK3, juega también un rol interpretativo crucial en las respuestas de desgranulación de mastocitos mediatizada por receptores IgE (Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813), y la inhibición de quinasa JAK3, ha mostrado prevenir las reacciones de hipersensibilidad del tipo I, incluyendo la anafilaxis (Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038). La inhibición de la JAK3, ha mostrado también tener como resultado una supresión inmune para el rechazo alográfico (Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270). Las quinasas JAK3, se han venido también visto implicadas en el mecanismo involucrado en las etapas tempranas y tardías de la artritis reumatoidea (Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunal. 164:3894-3901); la esclerosis lateral amiotrófica familiar (Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25); la leucemia (Sudbeck et al.; (1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582); la micosis fungoide, una forma de linfoma de las células T (Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769); y el crecimiento celular anormal (Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115). Los inhibidores de JAK3, son de utilidad en terapias, como agentes inmunodepresores para trasplantes de órganos, al xeno-trasplantación, el lupus, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoidea, la psoriasis,... [Seguir leyendo]

(Copiar figura 1 de la página 5) en donde: R, es R 1 , R 2 , R 3 ó R 4 ; R 1 es alquilo C1-6, fenilo, bencilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ó cicloalquilalquilo, opcionalmente sustituido con una o más R 1a ; R 1a , es R 1b ó R 1c ; R 1b , es halógeno, oxo, hidroxi, ó -CN; R 1c , es -C(=O)O(R 1f ), -C(=O)CH2(R 1c ), -S(R 1f ), -S(O)2(R 1f ), ó -S(=O) (R 1f ), alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, amido, haloalquilo C1-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquiloxi, ó heterocicloalquiloxi, opcionalmente sustituidos con una o más R 1d ; R 1d , es H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ó haloalquilo C1-6; R 1c es H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -CN, haloalquilo C1-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, ó heterocicloalquilo; R 1f , es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, ó heterocicloalquilo; R 2 , es N(R 2a )2; cada R 2a es, de una forma independiente, H ó R 2b ; cada R 2b es, de una forma independiente, alquilo C1-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ó heterocicloalquilalquileno, opcionalmente sustituidos con una o más R 2c ; R 2c , es R 2d ó R 2c ; R 2d , es halógeno, oxo, ó hidroxi; R 2c , es -N(R 2g )2, -C(=O)(R 2g ), -C(=O)O(R 2g ), - C(=O)N(R 2g )2, -N(R 2g )C(=O)(R 2g ), -S(-O)2(R 2g ), -S(O)2 N(R 2g )2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6,, haloalquilo C1-6,, fenilo, heteroarilo, heteroariloxi, cicloalquilo, ó heterocicloalquilo, opcionalmente sustituidos con una o más R 2f ; cada R 2f es, de una forma independiente, H, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6,; cada R 2g es, de una forma independiente, H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, ó fenilo; R 3 , es -C(=O)R 3a ; R 3a , es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fenilo, ó N(R 3b )2; cada R 3b es, de una forma independiente, H ó alquilo C1-6; R 4 , es-O(R 4a ); R 4a , es H ó R 4b ; R 4b , es alquilo C1-6, fenilo, bencilo, haloalquilo C1-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, opcionalmente sustituidos con una o más R 4c ; R 4c , es halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, ó alcoxi C1-6; Q 3 , es -O-Q 3a , -C(=O)(Q 3a ), -O(CH2)mC(=O)(Q 3a ), -S(=O)2(Q 3a ), -N(Q 3a )2, N(Q 3a )S(=O)2(Q 3a ), -N(Q 3a )C(=O)(Q 3a ), - C(=O)N(Q 3a )2, ó N(Q 3a )C(=O)N(Q 3a )2; cada Q 3a es H, alquilo C1-6, fenilo ó cicloalquilo, opcionalmente sustituidos con una o más Q 3d ; y cada Q 3d es, de una forma independiente, Q 3d , es Q 3e ó Q 3f ; Q 3e , es halógeno ó hidroxi; Q 3f , es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ó heteroarilo, opcionalmente sustituido con una o más Q g3 ; y cada Q 3g es, de una forma independiente, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, ó alcoxi C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. 2.- El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R, es R 1 . 3.- El compuesto de la reivindicación 2, en donde, R 1 es alquilo C1-6, de una forma preferible, tert.-butilo. 4.- El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R, es R 2 , y R 2 , es NH(R 2a ) y R 2a , es R 2b , de una forma preferible, R 2b , es alquilo C1-6. 5.- Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula II: 34 E09713678 26-10-2011   (copiar la fórmula 2 de la página 9) en donde, R 1 es alquilo C1-6, fenilo, bencilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ó cicloalquilalquilo, opcionalmente sustituidos con una o más R 1a ; R 1a , es R 1b ó R 1c ; R 1b , es halógeno, oxo, hidroxi, ó -CN; R 1c , es -C(=O)O(R 1f ), -C(=O)(CH2)m(R 1e ), -O(CH2)m(R 1e ), -S(R 1f ), - S(O)2(R 1f ), ó -S(=O)(R 1f ), alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, amido, haloalquilo C1-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquiloxi ó heterocicloalquiloxi, opcionalmente sustituidos con una o más R 1d ; R 1d , es H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, amino, alcoxi C1-6, ó haloalquilo C1-6; R 1c , es H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, haloalquilo C1-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, ó heterocicloalquilo; R 1f , es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, ó heterocicloalquilo; m es 0, 1, ó 2; y Q 3 , es tal y como se ha definido en la reivindicación 1. 6.- El compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula III: (Copiar fórmula 3 de la página 9) en donde, R 2b es, de una forma independiente, alquilo C1-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ó heterocicloalquilalquileno, opcionalmente sustituido con una o más R 2c ; R 2c , es R 2d ó R 2e ; R 2d , es halógeno, oxo, ó hidroxi; R 2e , es -N(R 2g )2, -C(=O)(R 2g ), -C(=O)O(R 2g ), -C(=O)N(R 2g )2, -N(R 2g )C(=O)(R 2g ), -S(=O)2(R 2g ), -S(O)2N(R 2g )2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, fenilo, heteroarilo, heteroariloxi, cicloalquilo, ó heterocicloalquilo, opcionalmente sustituidos con una o más R 2f ; cada R 2f es, de una forma independiente, H, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6; cada R 2g es, de una forma independiente, H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, ó fenilo; y Q 3 , es tal y como se define en la reivindicación 1. 7.- Un compuesto, según la reivindicación 1 ó 5, en donde, R 1 , es alquilo C1-6, de una forma preferible, tert.-butilo. 8.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde Q 3a , es alquilo C1-6, fenilo ó cicloalquilo, opcionalmente sustituidos con una o más Q 3d , en donde, Q 3d , es tal y como se define en la reivindicación 1. 9.- Un compuesto, según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo consistente en: Isopropilamida del ácido 2-(ciclopentil-metil-amino)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxílico; 1-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona; 1-(2-Ciclopentiloxi-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona; N-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]-benzamida); [7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]-amida del ácido ciclohexancarboxílico; N-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]-N-metil-benzamida; N-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]-bencenosulfonamida; N-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]-N-metilbencenosulfonamida; Dimetilamida del ácido 7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-carboxílico; Isopropilamida del ácido 7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-carboxílico; 1-(2-Acetil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona; 1-(2-Isobutiril-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona; 2,2-Dimetil-1-[2-(2-metil-benzoil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-1-ona; E09713678 26-10-2011   1-(2-Benzoil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona; Ciclopentilamida del ácido 7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-carboxílico; 2,2-Dimetil-1-[2-(piridin-4-carbonil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-1-ona; 2,2-Dimetil-1-[2-(piridin-3-carbonil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-1-ona; 1-(2-Cicloheptiloxi-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona; 1-(2-Ciclohexiloxi-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona; 1-(2-Isopropoxi-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona; 1-(2-Etoxi-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona; 2,2-Dimetil-1-[2-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-1-ona; 1-[2-(1,2-Dimetil-propoxi)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona; 1-(2-Isobutoxi-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona; 1-[2-(1-Benzil-1H-[,2,3]triazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona; 1-Ciclohexil-3-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]-urea; 1-Cicloheptil-3-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]-urea; 2,2-Dimetil-l-[2-(metil-fenil-amino)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propan-1-ona; 1-(2-sec.-Butoxi-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona; 2,2-Dimetil-1-(2-fenilamino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-1-ona; 1-(2-Ciclopentiloxi-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona; 1-[2-(Ciclopentil-metil-amino)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona; 2,2-Dimetil-1-(2-fenoxi-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-propan-1-ona; 2,2-Dimetil-1-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il}-propan-1-ona; 1-Ciclohexil-3-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]-urea; 1-Cicloheptil-3-[7-(2,2-dimetil-propionil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]-urea; 1-[7-(2,2-Dimetil-propionil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona; y 1-[2-(6-Metoxi-piridin-2-ilamino)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona. 10.- El uso del compuesto de la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio o de un trastorno autoinmune. 11.- Compuesto, según una de las reivindicaciones 1 a 9, para el tratamiento de un trastorno inflamatorio o de un trastorno autoinmune. 36 E09713678 26-10-2011