Un compuesto de la fórmula (I): **Fórmula** donde: V se selecciona entre CH2 y NH,

y W se selecciona entre NR1 y NR2; o V se selecciona entre NR1 y NR2, y W se selecciona entre CH2 y NH; X se selecciona entre CH2 y CHOH en la configuración R o S; Y se selecciona entre hidrógeno, halógeno e hidroxi, excepto cuando V se selecciona entre NH, NR1 y NR2 que entonces Y es hidrógeno; Z se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, SQ, OQ y Q, donde Q es un grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido; R1 es un radical de la fórmula (II) **Fórmula** R2 es un radical de la fórmula (III) **Fórmula** A se selecciona entre N, CH y CR, donde R se selecciona entre halógeno, alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido, OH, NH2, NHR3, NR3R4 y SR5, donde R3, R4 y R5 son cada uno un grupo alquilo, aralquilo o arillo opcionalmente sustituido; B se selecciona entre OH, NH2, NHR6, SH, hidrógeno y halógeno, donde R6 es un grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido; D se selecciona entre OH, NH2, NHR7, hidrógeno, halógeno y SCH3, donde R7 es un grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido; E se selecciona entre N y CH; G se selecciona entre CH2 y NH, o G está ausente, con la condición de que cuando W es NR1 o NR2 y G es NH, entonces V sea CH2, y con la condición de que cuando V es NR1 o NR2 y G es NH, entonces W sea CH2; o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster del mismo

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a ciertos análogos de nucleósidos que son inhibidores de PNP, PPRT, MTAP, MTAN y/o NH, y al uso de estos compuestos como productos farmacéuticos y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos. La invención también se refiere a procedimientos de tratamiento de enfermedades.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

Los documentos US 5.985.848, US 6.066.722 y US 6.228.741 se refieren a análogos de nucleósidos que son inhibidores de la purina nucleósido fosforilasa (PNP) y de las purina fosforribosiltransferasas (PPRT). Los análogos son útiles en el tratamiento de infecciones parasitarias, tumores malignos de células T, enfermedades autoinmunes y trastornos inflamatorios. Los análogos también son útiles para la inmunosupresión en el trasplante de órganos.

El documento PCT/NZ00/00048 proporciona un procedimiento para preparar ciertos compuestos inhibidores de PNP. Esta solicitud reconoce los compuestos como inhibidores de PNP y aborda la necesidad de procedimientos más simples para prepararlos. El documento PCT/NZ01/00174 también proporciona análogos de nucleósidos adicionales que son inhibidores de PNP y PPRT.

También se han identificado ciertos análogos de nucleósidos como inhibidores potentes de la 5'metiltioadenosina fosforilasa (MTAP) y 5'-metiltioadenosina nucleosidasa (MTAN). Estos son el objeto del documento PCT/NZ03/00050.

Los solicitantes de la presente solicitud también han desarrollado un procedimiento para preparar desazapurinas de aminas cíclicas unidas por metileno, que incluye hacer reaccionar formaldehído, o un equivalente de formaldehído, con una amina cíclica y un compuesto heteroaromático. Este procedimiento es el objeto de la solicitud de patente de Nueva Zelanda nº 523970. La PNP cataliza la escisión fosforolítica de ribo-y desoxirribonucleósidos, por ejemplo, los de guanina e hipoxantina, para dar el azúcar-1-fosfato correspondiente y guanina, hipoxantina u otras bases de purina.

Los seres humanos con deficiencia en purina nucleósido fosforilasa (PNP) padecen una inmunodeficiencia de células T específica debido a una acumulación de dGTP que impide la proliferación de las células T estimulados. Por lo tanto, los inhibidores contra PNP son inmunosupresores y son activos contra tumores malignos de células T y trastornos proliferativos de las células T.

Las nucleósido hidrolasas (NH) catalizan la hidrólisis de nucleósidos. Estas enzimas no se encuentran en mamíferos pero son necesarias para la recuperación de nucleósidos en algunos parásitos protozoarios. Algunos parásitos protozoarios usan nucleósido fosforilasas en lugar de o además de las nucleósido hidrolasas para este fin. Puede esperarse que los inhibidores de las nucleósido hidrolasas y fosforilasas interfieran con el metabolismo del parásito y, por lo tanto, su empleo puede ser de utilidad contra parásitos protozoarios.

Las MTAP y MTAN funcionan en la ruta de biosíntesis de poliaminas, en la recuperación de purina en mamíferos, y en las rutas de detección de quórum en bacterias. La MTAP cataliza la fosforolisis reversible de la 5'metiltioadenosina (MTA) en adenina y 5-metiltio--D-ribosa-1-fosfato (MTR-1 P). La MTAN cataliza la hidrólisis reversible de MTA en adenina y 5-metiltio--D-ribosa y de S-adenosil-L-homocisteína (SAH) en adenina y S-ribosilhomocisteína (SRH). La adenina formada se recicla posteriormente y se convierte en nucleótidos. Esencialmente, la única fuente de adenina libre en la célula humana es el resultado de la acción de estas enzimas. El MTR-1P se convierte posteriormente en metionina por acciones enzimáticas sucesivas.

La MTA es un subproducto de la reacción que implica la transferencia de un grupo aminopropilo de Sadenosilmetionina descarboxilada a putrescina durante la formación de espermidina. La reacción está catalizada por la espermidina sintasa. La espermidina sintasa es muy sensible a la inhibición de producto por acumulación de MTA. Por lo tanto, la inhibición de MTAP o MTAN limita seriamente la biosíntesis de poliaminas y la ruta de recuperación para adenina en las células. Asimismo, la MTA es el subproducto de la síntesis bacteriana de homoserina lactonas aciladas a partir de S-adenosilmetionina (SAM) y proteínas transportadoras de acilo-acilo en las que la posterior lactonización provoca la liberación de MTA y la homoserina lactona acilada. La homoserina lactona acilada es una molécula de detección de quórum bacteriano en bacterias que está implicada en la virulencia bacteriana contra tejidos humanos. Un trabajo reciente ha identificado un segundo sistema de comunicación (autoinductor 2, AI-2) que es común para bacterias tanto Gram-positivas como Gram-negativas y, por lo tanto, se ha propuesto como una “señal universal” que funciona en la comunicación de célula a célula interespecie. De nuevo, la MTAN genera Sribosil-homocisteína (SRH), que es el precursor de Al-2. La inhibición de MTAN o MTAP en microbios evitará la eliminación de MTA y someterá la ruta a la inhibición por producto, disminuyendo de este modo la producción de la ruta de detección de quórum y disminuyendo la virulencia de las infecciones microbianas. La inhibición de MTAN en microbios impedirá la formación de SRH, disminuyendo la producción de la segunda ruta de detección de quórum. [0010] La deficiencia de MTAP debido a una deleción genética se ha descrito en muchos tumores malignos. Se sabe que la pérdida de función enzimática de MTAP en estas células se debe a deleciones homocigotas en el cromosoma 9 de la MTAP y del gen supresor de tumores p16/MTS1 estrechamente unidos. Puesto que la ausencia de p16/MTS1 es probablemente responsable del tumor, la ausencia de actividad de MTAP es una consecuencia de la deleción genética y no es causante del cáncer. Sin embargo, la ausencia de MTAP altera el metabolismo de la purina en estas células, de modo que son principalmente dependientes de la ruta de novo para su suministro de purinas. Esto hace que las células sean extraordinariamente sensibles a inhibidores como metotrexato, alanosina y azaserina, que bloquean la ruta de novo. Por lo tanto, una terapia de combinación de metotrexato, alanosina o azaserina con un inhibidor de MTAP tendrá propiedades antitumorales extraordinariamente eficaces. [0011] Los inhibidores de MTAP también serían muy eficaces contra una infección parasitaria tal como la malaria, que infecta a eritrocitos (RBC), ya que carecen de la ruta de novo para la biosíntesis de purina. Los parásitos protozoarios dependen totalmente de las purinas producidas por la ruta de recuperación para su crecimiento y propagación. Por lo tanto, los inhibidores de MTAP destruirán estos parásitos sin tener ningún efecto negativo sobre los RBC del huésped, ya que los RBC son células terminalmente diferenciadas y no sintetizan purinas, producen poliaminas ni se multiplican.

La parte de imino azúcar de los compuestos descritos en la mayoría de las memorias descriptivas de patente mencionadas anteriormente tienen el átomo de nitrógeno localizado entre C-1 y C-4, para formar compuestos de 1,4-didesoxi-1,4-imino-D-ribitol. La localización del átomo de nitrógeno en el anillo de ribitol puede ser crítica para la unión a enzimas. Además, la localización del enlace entre la parte de azúcar y el análogo de base de nucleósido puede ser crítica para la actividad inhibidora enzimática. Los compuestos conocidos tienen ese enlace en el C-1 del anillo de azúcar.

En la búsqueda de inhibidores de nucleósido fosforilasa y nucleosidasa nuevos y mejorados, los solicitantes han investigado la síntesis y bioactividad de compuestos en los que la localización del átomo de nitrógeno en el anillo de azúcar se varía y, además, en los que dos átomos de nitrógeno forman parte del anillo de azúcar. También se han investigado modos alternativos de unir la parte de azúcar y el análogo de base.

Los solicitantes han descubierto sorprendentemente que ciertos compuestos novedosos presentan una 35 potente actividad inhibidora contra una o más de PNP, PPRT, MTAP y la nucleósido hidrolasa MTAN.

Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto que sea un inhibidor de PNP, PPRT, MTAP, MTAN y/o NH o al menos proporcionar una selección útil.

40 EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN

En un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

45

donde:

V se selecciona... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

5 donde: V se selecciona entre CH2 y NH, y W se selecciona entre NR1 y NR2; o V se selecciona entre NR1 y NR2, y W se 10 selecciona entre CH2 y NH; X se selecciona entre CH2 y CHOH en la configuración R o S; Y se selecciona entre hidrógeno, halógeno e hidroxi, excepto cuando V se selecciona entre NH, NR1 y NR2 que 15 entonces Y es hidrógeno; Z se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, SQ, OQ y Q, donde Q es un grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido; 20 R1 es un radical de la fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

R2 es un radical de la fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

A se selecciona entre N, CH y CR, donde R se selecciona entre halógeno, alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido, OH, NH2, NHR3, NR3R4 y SR5, donde R3, R4 y R5 son cada uno un grupo alquilo, aralquilo o arillo opcionalmente sustituido;

B se selecciona entre OH, NH2, NHR6, SH, hidrógeno y halógeno, donde R6 es un grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido;

D se selecciona entre OH, NH2, NHR7, hidrógeno, halógeno y SCH3, donde R7 es un grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido;

E se selecciona entre N y CH;

G se selecciona entre CH2 y NH, o G está ausente, con la condición de que cuando W es NR1 o NR2 y G es NH, entonces V sea CH2, y con la condición de que cuando V es NR1 o NR2 y G es NH, entonces W sea CH2;

o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, SQ y OQ.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que V es CH2.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X es CH2.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que G es CH2.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Z es OH.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Z es SQ.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4 ó 5, en el que Z es Q.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que W es NR1.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que W es NR2.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que W se selecciona entre NH, NR1

o NR2 y X es CH2.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 9, en el que V, X y G son CH2, Z es OH y W es NR1.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 7 ó 9, en el que V, X y G son CH2, Z es SQ y W es NR1.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que Y es hidrógeno.

15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que Y es hidroxi.

16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que B es hidroxi.

17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que B es NH2.

18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que A es CH.

19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que A es N.

20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que D es H

21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que D es NH2.

22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que E es N.

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

(3R,4R)-1-[(9-desazahipoxantin-9-il)metil]-3-hidroxi-4-(hidroximetil)pirrolidina; (3R,4R)-1-[(9-desazaadenin-9-il)metil]-3-hidroxi-4-(hidroxilmetil)pirrolidina; (3R,4R)-1-[(8-aza-9-desazahipoxantin-9-il)metil]-3-hidroxi-4-(hidroximetil)pirrolidina; (3R,4R)-1-[(8-aza-9-desazaadenin-9-il)metil]-3-hidroxi-4-(hidroximetil)pirrolidina; (3R,4S)-1-[(9-desazaadenin-9-il)metil]-3-hidroxi-4-(2-feniletil)pirrolidina; (3S,4R)-1-[(9-desazahipoxantin-9-il)metil]-3,4-dihidroxi-4-metiltiometilpirrolidina; (3R,4S)-1-[(9-desazahipoxantin-9-il)metil]-3-hidroxi-4-(metiltiometil)pirrolidina; N-(9-desazahipoxantin-9-il)-1,4-didesoxi-1,4-imino-D-ribitol; N-(9-desazahipoxantin-9-il)metil-1,4-didesoxi-1,4-imino-D-ribitol; (3R,4R)-3-hidroxi-9-hidroximetil-1-(hipoxantin-9-il)pirrolidina; (3R,4S)-1-[(9-desazaadenin-9-il)metil]-3-hidroxi-4-(metiltiometil)pirrolidina; (3R,4S)-1-[(9-desazaadenin-9-il)metil]-3-hidroxi-4-(benciltiometil)pirrolidina; (3R,4S)-1-[(8-aza-9-desazaadenin-9-il)metil]-3-hidroxi-4-(benciltiometil)pirrolidina; (3R,4R)-1-[(9-desazaguanin-9-il)metil]-3-hidroxi-4-(hidroximetil)pirrolidina; (3R,4S)-1-[(9-desazaadenin-9-il)metil]-3-hidroxi-4-(4-clorofeniltiometil)pirrolidina; (3R,4R)-1-[(6-cloro-9-desazapurin-9-il)metil]-3-hidroxi-4-(hidroximetil)pirrolidina; (3R,4R)-1-[(6-azido-9-desazapurin-9-il)metil]-3-hidroxi-9-(hidroximetil)pirrolidina; o (3R,4R)-1-[(9-desazaadenin-9-il)metil]-3-acetoxi-9-(acetoximetil)pirrolidina;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un éster del mismo.

24. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23.

25. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección en la que se desea inhibir la fosforribosiltransferasa de purina, la nucleósido fosforilasa de purina, la 5'-metiltioadenosín fosforilasa, la 5'-metiltioadenosín nucleosidasa y/o la nucleósido hidrolasa.

26. El uso de la reivindicación 25, en el que la enfermedad o afección es cáncer, infección bacteriana, infección protozoaria o una enfermedad mediada por células T.

27. El uso de la reivindicación 26, en el que la enfermedad mediada por células T es psoriasis, artritis o rechazo a transplante.