Un compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento de un cáncer que expresa excesiva c-Kit cinasa o una c-Kit cinasa mutante seleccionado de la leucemia mielógena aguda,

la leucemia de mastocitos, un cáncer de pulmón microcítico, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), un cáncer testicular y el neuroblastoma, o para su uso es un procedimiento de tratamiento de la mastocitosis, la alergia o el asma, en el que dicho compuesto es un compuesto representado por la fórmula general (I), una de sus sales o un hidrato de los anteriores: (en la que R 1 representa metilo, 2-metoxietilo o un grupo representado por las fórmulas (II): (en las que R a3 representa metilo, ciclopropilmetilo o cianometilo; R a1 representa hidrógeno, flúor o hidroxilo; y R a2 representa 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, dimetilamino o dietilamino); R 2 representa ciano o -CONHR a4 (en el que R a4 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6 o cicloalcoxi C3-8); R 3 representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo, cloro o flúor; y R 4 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, ciclopropilo, 2-tiazolilo o 4-fluorofenilo)

Campo técnico

La presente invención se refiere a un inhibidor de la c-Kit cinasa, un agente terapéutico para una enfermedad causada por activación excesiva de la c-Kit cinasa que comprende un inhibidor de la c-Kit cinasa como ingrediente activo.

Antecedentes de la técnica

La transducción de señales intracelulares por el receptor tirosina cinasa contribuye a la proliferación, diferenciación y metabolismo de las células; como resultado, es responsable de varias enfermedades que incluyen los cánceres (Kolibaba K. S. y col., B.B.A. 1333, F217-F248, 1997; y Sheijen B. y col. Oncogene 21, 3314-3333, 2002).

La c-Kit cinasa, uno de los receptores tirosina cinasa, se une al SCF (factor celular germinal) que es un ligando específico para la cinasa. Esto provoca la dimerización de la cinasa misma y la posterior activación de la actividad cinasa. Por consiguiente, una diversidad de sustratos de la c-Kit cinasa en las células serán fosforilados (Blume-Jensen P. y col., EMBO J. 10, 4121-4128, 1991; y Lev S. y col., EMBO J., 10, 647-654, 1991).

La activación anormal de la c-Kit cinasa genera una señal de proliferación en ciertos tipos de células cancerosas (a continuación se describen ejemplos representativos), que es considerada la causa de la diferenciación cancerosa o transformación neoplásica.

(1) Leucemia mielógena aguda (LMA): se encontró expresión de c-Kit cinasa en una cantidad de pacientes (60-80%) que padecían leucemia mielógena aguda y la proliferación de blastocitos obtenidos de los pacientes era estimulada por el SCF. Además, en 13 de 18 pacientes se observó activación de la c-Kit cinasa sin estimulación por SCF. Entonces se pensó que las mutaciones activadoras de la c-Kit cinasa se presentaban en estos pacientes (Lev S. y col., EMBO J., 10, 647-654, 1991; Wang C y col., Leukemia 3, 699-702, 1989; Kanakura Y. y col., Leuk. Lymph. 10, 35-41, 1993; Ikeda H. y col., Blood, 78, 2962-2968, 1991; e Ikeda H. y col., Exp. Hematol. 21, 1686-1694, 1993).

(2) Leucemia de mastocitos o células cebadas: se presentó un informe que indicaba la presencia de mutaciones activadoras de la c-Kit cinasa en la línea celular de la leucemia de mastocitos que había desarrollado un paciente con mastocitosis (Furitsu T. y col., J. Clin. Invest., 92, 1736-1744, 1993).

(3) Cáncer de pulmón microcítico (CPM): mientras que se observó expresión de nivel alto c-Kit cinasa en más del 70% de las líneas celulares del CPM, los niveles de expresión de c-Kit cinasa en las líneas celulares de cáncer de pulmón no microcítico fueron bajos o por debajo del límite de detección. El SCF, ligando de la c-Kit cinasa, también se expresa en las líneas celulares del CPM. Esto sugiere que posiblemente se haya producido la promoción de la proliferación por vía autocrina (Hibi K. y col., Oncogene, 6, 2291-2296, 1991; y Sekido Y. y col., Cancer Res., 51, 2416-2419, 1991).

(4) GIST (del inglés GastroIntestinal Stromal Tumors, tumores del estroma gastrointestinal): se define al GIST como un tumor estromal que se desarrolla en el tracto GI y que expresa c-Kit cinasa. En aproximadamente la mitad de los GIST, se encontraron mutaciones activadoras de la c-Kit cinasa y estaban presentes en frecuencia elevada en GIST con alta malignidad. Esto sugiere la posibilidad de que la mutación sea un factor de pronóstico (Lasota J. y col., Am.

J. Pathol., 157, 1091-1095, 2000; y Taniguchi M. y col., Cancer Res., 59, 4297-4300, 1999).

(5) Cáncer testicular: en el cáncer testicular, el carcinoma in situ (CIS), que es considerado una lesión precancerosa, progresa hasta formar tumores que se denominan “seminoma” y “no seminoma”. Se presentaron informes de expresión de alto nivel de c-Kit cinasa en CIS y en seminoma (Stromeyer T. y col., Cancer Res., 51, 1811-1816) 1991. En los últimos años se ha publicado un informe sobre la expresión de c-Kit cinasa que experimentó una mutación activadora en seminoma (Tian Q. y col., Am. J. Pathol., 154, 1643-1647, 1999).

(6) Cáncer de ovario: se ha informado de la siguiente manera: en el epitelio ovárico normal, se expresó SCF pero no se observó expresión de c-Kit cinasa. Sin embargo, tanto la c-Kit cinasa como el SCF se expresaron en el tumor ovárico benigno en una etapa temprana de la diferenciación cancerosa; por el contrario, la expresión de c-Kit cinasa se redujo en el tumor ovárico maligno. Estos resultados sugieren que la c-Kit cinasa desempeñó un papel importante en el desarrollo del cáncer de ovario (Tonary A. T., Int. J. Cancer, 89, 242-250, 2000).

(7) Cáncer de mamar: hubo un informe que indicó que la expresión de c-Kit cinasa se redujo en el cáncer de mama, en comparación con los tejidos normales circundantes (Natali P. y col., Int. J. Cancer, 52, 713-717, 1992). Sin embargo, en estudios posteriores, la expresión de c-Kit cinasa, que no se había detectado en el tejido normal, se observó en el cáncer de mama y también se detectó la expresión de SCF. Éstas sugieren que la estimulación autocrina promovió la proliferación (Hines S. J. y col., Cell Growth & Differentiation, 6, 769-779, 1995).

(8) Cáncer cerebral: se ha informado de la siguiente manera: se observó expresión de c-Kit cinasa en la línea celular y el tejido del glioblastoma que tenía el nivel más elevado de malignidad entre los cánceres cerebrales; y en la línea

celular del glioblastoma que expresa c-Kit cinasa, la estimulación con SCF promovió el crecimiento (Berdel W. E. y col., Cancer Res., 52, 3498-3502, 1992).

(9) Neuroblastoma: se ha informado de la siguiente manera: se presentó coexpresión de SCF y c-Kit cinasa en muchos casos de líneas celulares y en el tejido de muestras de neuroblastoma, muy conocido como el cáncer que se desarrolla en niños. El anticuerpo anti-c-Kit cinasa suprimió el crecimiento de la línea celular del neuroblastoma y, por consiguiente, el crecimiento estaba promovido por un mecanismo autocrino (Cohen P. S., Blood, 84, 3465-3472, 1994).

(10) Cáncer colorrectal: se observó coexpresión de c-Kit cinasa y de su ligando, SCF, en tejido de cáncer colorrectal, mientras que no se observó expresión de ninguno en el tejido mucosal normal. La estimulación con SCF promovió la proliferación de la línea celular del cáncer colorrectal. (Bellone G. y col., J. Cell. Physiol., 172,1-11, 1997).

Se informó que la activación de la c-Kit cinasa por estimulación con SCF era esencial para la proliferación y diferenciación de mastocitos (Hamel y col., J. Neuro-Onc., 35, 327-333, 1997; y Kitamura y col., Int. Arch. Aller. Immunol., 107, 54-56, 1995). Se pensó, por consiguiente, que la activación excesiva de la c-Kit cinasa era responsable de las anomalías inmunológicas (tales como la mastocitosis, el asma y la rinitis crónica) que tienen como causa la excesiva cantidad de mastocitos.

(1) Mastocitosis: mastocitosis es un término general para la patología de varias afecciones caracterizadas por el crecimiento excesivo de las células cebadas o mastocitos (Metcalf, J. Invest. Derm. 93, 2S-4S, 1991; y Golkar y col., Lancet, 349, 1379-1385, 1997). Lo siguiente se ha informado en pacientes con mastocitosis: 1) la excesiva expresión de c-Kit cinasa (Nagata y col., Mastocytosis Leuk., 12, 175-181, 1998); 2) un aumento en la cantidad de SCF soluble (Longley y col., New Engl. J. Med., 328, 1302-1307, 1993); y 3) mutaciones activadoras de c-Kit cinasa (Nagata y col., Mastocytosis Leuk., 12, 175-181, 1998; y Longley y col., Nat. Gen., 12, 312-314, 1996). Se cree que éstas activan de manera excesiva la c-Kit cinasa y de este modo provocan la mastocitosis.

(2) Alergia y asma: los mastocitos y los eosinófilos son células importantes en el desarrollo de la inflamación, alergia, asma y similares (Thomas y col., Gen. Pharmacol., 27, 593-597, 1996; y Metcalf y col., Physiol. Rev., 77, 1033-1079, 1997). Esto lo sugiere el informe de que los corticosteroides, que actualmente se cree que son más eficaces contra inflamaciones que incluyen rinitis crónica o alergia, disminuyen el número de células cebadas y eosinófilos circulantes e invasores (Naclerio y col., JAMA, 278, 1842-1848, 1997; y Meltzer, Aller., 52, 33-40, 1997). La activación de c-Kit cinasa como resultado de la estimulación con SCF no sólo resultó esencial para la diferenciación, supervivencia y proliferación de los mastocitos, también promovió la inducción de diversos factores provenientes de los mastocitos. Estos factores cumplen una función importante en la diferenciación, supervivencia e invasividad de los eosinófilos (Okayama y col., Int. Arch. Aller. Immunol., 114, 75-77, 1997; Okayama y col., Eur. J. Immunol., 28, 708-715, 1998; Metcalf y col., Proc. Natl. Acad. Sci., 95, 6408-6421, 1998; Kay y col., Int. Arch. Aller.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento de un cáncer que expresa excesiva c-Kit cinasa o una c-Kit cinasa mutante seleccionado de la leucemia mielógena aguda, la leucemia de mastocitos, un cáncer de pulmón microcítico, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), un cáncer testicular y el neuroblastoma, o para su uso es un procedimiento de tratamiento de la mastocitosis, la alergia o el asma, en el que dicho compuesto es un compuesto representado por la fórmula general (I), una de sus sales o un hidrato de los anteriores:

**(Ver fórmula)**

(en la que R1 representa metilo, 2-metoxietilo o un grupo representado por las fórmulas (II):

**(Ver fórmula)**

(en las que Ra3 representa metilo, ciclopropilmetilo o cianometilo; Ra1 representa hidrógeno, flúor o hidroxilo; y Ra2

representa 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, dimetilamino o dietilamino); R2 representa ciano o –CONHRa4 (en el que Ra4 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6 o cicloalcoxi C3-8);

R3 representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo, cloro o flúor; y R4 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, ciclopropilo, 2-tiazolilo o 4-fluorofenilo).

2. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que R1 representa metilo, R4 representa metilo, etilo o ciclopropilo, R3 representa hidrógeno, cloro o flúor y R2 representa –CONHRa4 (en el que Ra4 representa hidrógeno o metoxi).

3. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

(1) 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,

(2) 4-(3-cloro-4-(etilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,

(3) N6-metoxi-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida y

(4) N6-metoxi-4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida.

4. Uso de un compuesto representado por la fórmula general (I), una de sus sales un hidrato de los anteriores:

**(Ver fórmula)**

(en la que R1 representa metilo, 2-metoxietilo o un grupo representado por las fórmulas (II):

**(Ver fórmula)**

(en las que Ra3 representa metilo, ciclopropilmetilo o cianometilo; Ra1 representa hidrógeno, flúor o hidroxilo; y Ra1 representa 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, dimetilamino o dietilamino);

R2 representa ciano o –CONHRa4 (en el que Ra4 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6 o cicloalcoxi C3-8);

R3 representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo, cloro o flúor; y

R4 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, ciclopropilo, 2-tiazolilo o 4-fluorofenilo), para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer que expresa excesiva c-Kit cinasa o un mutante de c-Kit cinasa seleccionado de la leucemia mielógena aguda, la leucemia de mastocitos, un cáncer de pulmón microcítico, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), un cáncer testicular y el neuroblastoma, o para su uso en un procedimiento de tratamiento de la mastocitosis, la alergia o el asma.

5. El uso según la reivindicación 4, en el que R1 representa metilo, R4 representa metilo, etilo o ciclopropilo, R3 representa hidrógeno, cloro o flúor y R2 representa -CONHRa4 (en el que Ra4 representa hidrógeno o metoxi).

6. El uso según la reivindicación 4, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

(1) 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,

(2) 4-(3-cloro-4-(etilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,

(3) N6-metoxi-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida y

(4) N6-metoxi-4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida.

7. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un cáncer que expresa excesiva c-Kit cinasa o un mutante de c-Kit cinasa seleccionado de la leucemia mielógena aguda, la leucemia de mastocitos, un cáncer de pulmón microcítico, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), un cáncer testicular y el neuroblastoma, o para su uso en un procedimiento de tratamiento de la mastocitosis, la alergia o el asma, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como ingrediente activo.