INDOL, AZAINDOL Y DERIVADOS DE PIPERAZINA N-SUSTITUIDA HETEROCÍCLICA RELACIONADOS.

Indol, azaindol y derivados de piperazina n-sustituida heterocíclica relacionados La presente invención proporciona compuestos que tienen propiedades farmacológicas y de afección biológica, sus composiciones farmacéuticas y procedimiento de uso. En particular, la invención se refiere a nuevos derivados de piperazina de N-heteroarilo y N-arilo que poseen actividad antivírica excepcional. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de VIH y SIDA. Antecedentes de la técnica La infección por VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia humana-1) sigue siendo un problema médico importante, con una estimación de 42 millones de personas infectadas en todo el mundo al final de 2002. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) ha crecido rápidamente. En 2002, se presentaron ~ 5,0 millones de nuevas infecciones y 3,1 millones de personas murieron de SIDA. Los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento de VIH incluyen diez inhibidores de transcriptasa inversa (RT) nucleosídicos o combinaciones aprobadas de píldora sencilla (zidovudina o AZT (o Retrovir®), didanosina (o Videx®), estavudina (o Zerit®), lamivudina (o 3TC o Epivir®), zalcitabina (o DDC o Hivid®), succinato de abacavir (o Ziagen®), sal fumarato de disoproxil de Tenofovir (o Viread®), Combivir® (contiene -3TC más AZT), Trizivir® (contiene abacavir, lamivudina y zidovudina), Emtriva® (emtricitabina); tres inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos: nevirapina (o Viramune®), delavirdina (o Rescriptor®) y efavirenz (o Sustiva®) y ocho inhibidores de proteasa peptidomiméticos o formulaciones aprobadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, Kaletra® (lopinavir y Ritonavir) y Reyataz® (atazanavir). Cada uno de estos fármacos sólo puede impedir transitoriamente la replicación vírica si se usan por sí solos. Sin embargo, cuando se usan en combinación, estos fármacos tienen un profundo efecto en la viremia y progresión de la enfermedad. De hecho, se han documentado recientemente reducciones indicativas de las tasas de mortalidad entre pacientes con SIDA como consecuencia de la aplicación generalizada de terapia de combinación. Sin embargo, a pesar de estos impresionantes resultados, del 30 al 50 % de los pacientes en última instancia fracasan en las terapias farmacológicas de combinación. La potencia farmacológica insuficiente, no conformidad, penetración de tejido restringida y limitaciones específicas de fármaco dentro de ciertos tipos celulares (por ejemplo, la mayoría de los análogos nucleosídicos no pueden fosforilarse en células en reposo) pueden explicar la supresión incompleta de virus sensibles. Además, la alta tasa de replicación y rápida renovación de VIH-1 en combinación con la frecuente incorporación de mutaciones, conduce a la aparición de variantes resistentes a fármaco y fracasos de tratamiento cuando están presentes concentraciones de fármacos subóptimas (Larder y Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones y col; Schinazi y col; Vacca y Condra; Flexner; Berkhout y Ren y col; (Ref. 6-14)). Por lo tanto, se necesitan nuevos agentes anti-VIH que muestren patrones de resistencia definidos y farmacocinética favorable así como perfiles de seguridad para proporcionar más opciones de tratamiento. Los fármacos de VIH-1 comercializados actualmente están dominados por inhibidores de transcriptasa inversa nucleosídicos o inhibidores de proteasa peptidomiméticos. Los inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTI) han ganado recientemente un papel crecientemente importante en la terapia de infecciones por VIH (Pedersen y Pedersen, Ref 15). Se han descrito al menos 30 clases diferentes de NNRTI en la bibliografía (De Clercq, Ref. 16) y se han evaluado varios NNRTI en ensayos clínicos. Dipiridodiazepinona (nevirapina), benzoxazinona (efavirenz) y derivados de bis(heteroaril) piperazina (delavirdina) se han aprobado para su uso clínico. Sin embargo, el principal inconveniente para el desarrollo y aplicación de NNRTI es la propensión a aparición rápida de cepas resistentes a fármaco, tanto en cultivo celular tisular como en individuos tratados, particularmente los sujetos a monoterapia. Como consecuencia, existe un considerable interés en la identificación de NNRTI menos propensos al desarrollo de resistencia (Pedersen y Pedersen, Ref 15). Ha aparecido una reciente visión de conjunto de inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos: perspectives on novel therapeutic compounds and strategies for the treatment of HIV infection (Buckheit, referencia 99). Ha aparecido una revisión que abarca tanto NRTI como NNRTI (De clercq, referencia 100). Se ha publicado una visión de conjunto del estado actual de los fármacos de VIH (De clercq, referencia 101). Se han presentado varios derivados de indol, incluyendo indol-3-sulfonas, piperazino indoles, pirazino indoles y derivados de 5H-indolo[3,2-b][1,5]benzotiazepina como inhibidores de transcriptasa inversa de VIH-1 (Greenlee y col, Ref. 1; Williams y col, Ref. 2; Romero y col, Ref. 3; Font y col, Ref. 17; Romero y col, Ref. 18; Young y col, Ref. 19; Genin y col, Ref. 20; Silvestri y col, Ref. 21). También se han descrito Indol 2-carboxamidas como inhibidores de adhesión celular e infección por VIH (Boschelli y col, documento US 5.424.329, Ref. 4). Se desvelaron productos naturales de indol 3-sustituidos (Semicocliodinol A y B, didemetilasterriquinona e isococliodinol) como inhibidores de proteasa de VIH-1 (Fredenhagen y col, Ref. 22). Se han desvelado derivados de amida de aza-indol estructuralmente relacionados previamente (Kato y col, Ref. 23; Levacher y col, Ref. 24; Dompe Spa, documento WO-09504742, Ref. 5(a); SmithKline Beecham PLC, documento WO-09611929, Ref. 5(b); Schering Corp., documento US-05023265, Ref. 5(c)). Sin embargo, estas estructuras difieren de las reivindicadas en el presente documento en que son derivados de aza-indol mono-amida en lugar de oxoacetamida y no se hace mención del uso de estos compuestos para tratar infecciones víricas, particularmente VIH. La Solicitud de Patente Internacional de PCT WO9951224 de Bernd Nickel y col. (referencia 107) describe Nindolilglioxamidas para el tratamiento de cáncer. Aunque algunos de estos compuestos contienen N-heteroaril o N- 2   aril piperazinas, los patrones de sustitución en las otras posiciones están fuera del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención inhiben la entrada de VIH uniéndose a la proteína de envoltura vírica exterior gp120 e interrumpiendo el proceso de entrada vírica, posiblemente interfiriendo con el reconocimiento del receptor celular CD4. Se ha indicado que los compuestos de esta clase tienen actividad antivírica frente a una diversidad de cepas de laboratorio y clínicas de VIH-1 y son eficaces en el tratamiento de infección por VIH (véase Hanna y col., Resumen 141 presentado en la 11ª Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas, San Francisco, CA, 8-11 de febrero de 2004; Lin y col., Póster 534 presentado en la 11ª Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas, San Francisco, CA, 8-11 de febrero de 2004; Hanna y col., Póster 535 presentado en la 11ª Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas, San Francisco, CA, 8-11 de febrero de 2004). Se han desvelado N-(3-aril-3-oxo)acetil piperidinas. Véase Blair y col., Patente de Estados Unidos 6.469.006; Wang y col., Patente de Estados Unidos 6.476.034; Wang y col., Patente de Estados Unidos 6.632.819; Wallace y col., Patente de Estados Unidos 6.573.262 (solicitud continuación en parte de Número de Serie de Estados Unidos 09/888.686, presentada el 25 de junio de 2001); Wang y col., Solicitud de Patente de Estados Unidos Número de Serie 10/214.982 presentada el 7 de agosto de 2002 (solicitud continuación en parte de Número de Serie de Estados Unidos 10/038.306 presentada el 2 de enero de 2002); Wang y col., Solicitud de Patente WO 03/092695, publicada el 13 de noviembre de 2003; Kadow y col., Solicitud de Patente WO 04/000210 publicada el 31 de diciembre de 2003; Regueiro-Ren y col. Solicitud de Patente WO 04/011425 publicada el 5 de febrero de 2004; Wang y col., Solicitud de Patente de Estados Unidos 20040063744, publicada el 1 de abril de 2004. Nada en estas referencias enseña o sugiere los nuevos compuestos de la presente invención o su uso para inhibir infección por VIH. Referencias citadas Documentos de Patente 1. Greenlee, W.J.; Srinivasan, P.C. Indole reverse transcriptase inhibitors. Patente de Estados Unidos 5.124.327. 2. Williams, T.M.; Ciccarone, T.M.; Saari, W. S.; Wai, J.S.; Greenlee, W.J.; Balani, S.K.; Goldman, M.E.; Theohrides, A. D. Indoles as inhibitors of HIV- reverse transcriptase. Patente Europea 530907. 3. Romero, D.L.; Thomas, R.C.; Preparation of substituted indoles as... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: Z es Q se selecciona entre el grupo que consiste en R 1 es hidrógeno; R 2 , R 3 , R 4 y R 5 , se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, COOR 8 , XR 9 y B; m es 2; R 6 es O, o no existe; R 7 es hidrógeno; R 10 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), -CH2CN, -CH2COOH, -CH2C(O)N R 11 R 12 , fenilo y piridinilo; cada uno de R 11 y R 12 es independientemente H o alquilo (C1-3); - - representa un enlace carbono-carbono; A se selecciona entre el grupo que consiste en cinnolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, azabenzofurilo y ftalazinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre metilo, metoxi, hidroxi, amino y halógeno; -W- es cada uno de R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 es independientemente H o uno de ellos es metilo; B se selecciona entre el grupo que consiste en C(O)NR 11 R 12 , C(=NH)NHNHC(O)-R 10 , C(=NH)ciclopropilo, C(=NOH)NH2 y heteroarilo; en la que dicho heteroarilo está independientemente sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre F; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y triazolilo; F se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), ciano, COOR 8 -CONR 11 R 12 ;-CH2CN, - 142 y   CH2COOH, -CH2C(O)NR 11 R 12 , fenilo y piridinilo; R 8 y R 9 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-6); X es O; con la condición de que cuando A sea piridinilo o pirimidinilo y Q sea entonces R 5 sea B; en la que cualquier grupo alquilo o alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados individualmente entre trihaloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O- carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo y combinados, un anillo heteroalicíclico de cinco o seis miembros, en la que dichos sustituyentes trihaloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, y anillo heteroalicíclico de cinco o seis miembros están sin sustituir. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que: R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 son H; R 6 no existe; A se selecciona entre miembros del grupo que consiste en en los que Xw es el punto de unión y cada miembro es independientemente sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, metoxi, hidroxi, amino y halógeno; Q se selecciona entre el grupo que consiste en con la condición de que cuando Q sea entonces y 143 y   R 2 sea hidrógeno, metoxi o halógeno; R 3 y R 4 sean hidrógeno; y R 5 se seleccione entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, COOR 8 , XR 9 y B; o con la condición de que cuando Q sea entonces R 2 sea hidrógeno, metoxi o halógeno; R 3 sea hidrógeno; y R 4 se seleccione entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, COOR 8 , XR 9 y B; o con la condición de que cuando Q sea entonces cada uno de R 2 y R 3 sea hidrógeno; y R 4 se seleccione entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, COOR 8 , XR 9 y B. 3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que: B se selecciona entre el grupo que consiste en C(O)NR 11 R 12 y heteroarilo; en el que dicho heteroarilo está independientemente sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre F; heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo y triazolilo. 4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que: B es heteroarilo en el que dicho heteroarilo está independientemente sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre F. 5. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que: A se selecciona entre el grupo que consiste en en las que Xw es el punto de unión. 6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que: B es heteroarilo; en el que dicho heteroarilo está independientemente sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre F; y heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en triazolilo, piridinilo, pirazinilo y pirimidinilo. 7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que: 144 y   B es heteroarilo; en el que dicho heteroarilo está independientemente sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre F; y heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en triazolilo. 8. Un compuesto de la reivindicación 7, en el que F es metilo. 9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad antivírica eficaz de un compuesto de Fórmula I, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, y uno o más uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. 10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, útil para tratar infección por VIH, que comprende adicionalmente una cantidad antivírica eficaz de un agente de tratamiento de SIDA seleccionado del grupo que consiste en: (a) un agente antivírico de SIDA; (b) un agente antiinfeccioso; (c) un inmunomodulador; y (d) inhibidores de entrada de VIH. 11. El uso de un compuesto de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar una composición farmacéutica para tratar infecciones por VIH. 12. El uso de la reivindicación 11, en el que el compuesto de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se usa en combinación con un agente de tratamiento de SIDA seleccionado del grupo que consiste en un agente antivírico de SIDA, un agente antiinfeccioso; un inmunomodulador; y un inhibidor de entrada de VIH.