Un medicamento que comprende una heparina 2-0, 3-0 desulfatada no anticoagulante,

en el que dicha heparina desulfatada no induce la activación plaquetaria en presencia de anticuerpos dirigidos contra el complejo de heparinafactor plaquetario 4, para su uso para tratar el síndrome de trombocitopenia inducida por heparina en un paciente.

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La presente invención se refiere un medicamento para tratar y prevenir la activación plaquetaria o la trombosis en presencia de anticuerpos reactivos frente al complejo de heparina-factor plaquetario 4 utilizando una heparina 2-0, 3-0 desulfatada.

Técnica anterior

El fármaco heparina, descubierto hace casi un siglo, se sigue utilizando en la actualidad para evitar la coagulación de la sangre. Su aplicación varía desde la prevención de la trombosis de venas profundas en paciente médicos y quirúrgicos en riesgo de una trombosis venosa y posterior embolia pulmonar, a una anticoagulación total como tratamiento de pacientes que padecen embolia pulmonar, infarto de miocardio u otros trastornos trombóticos, y a una anticoagulación total en pacientes que están sometidos a procedimientos de cateterización intravascular o cirugía cardíaca, de forma que se evita la trombosis sobre los catéteres o las máquinas de bypass cardiopulmonares. En fecha reciente, se ha descubierto que la heparina también es útil para tratar trastornos de proliferación vascular o inflamación, y ha demostrado ser beneficiosa en una plétora de otras enfermedades, incluyendo hipertensión pulmonar hipóxica secundaria, asma, fibrosis quística, enfermedad inflamatoria del intestino, eccema, quemaduras y glomerulonefritis. Sin embargo, la heparina tiene dos efectos secundarios importantes y graves que limitan su uso.

El primero de éstos es su principal indicación terapéutica: un sangrado excesivo debido a la anticoagulación. Aunque la anticoagulación es beneficiosa para la prevención o el tratamiento de enfermedades trombóticas, es un inconveniente si la heparina se utiliza para tratar otras enfermedades, tales como asma, en las que la anticoagulación no es necesaria para obtener el beneficio terapéutico, e incluso puede plantear un riesgo adicional al paciente. Un sangrado impropio debido a la anticoagulación es incluso el principal efecto secundario cuando se emplea la heparina para la prevención o el tratamiento de trastornos trombóticos en los que la anticoagulación sí está indicada. Afortunadamente, el efecto secundario del sangrado habitualmente está autolimitado. Cuando finaliza la terapia con heparina y se reponen las pérdidas de sangre procedentes del espacio vascular, la función de la coagulación y la presión sanguínea normalmente vuelven a la normalidad tras un tiempo corto, con lo que finaliza el periodo de riesgo.

Un segundo efecto secundario, la trombocitopenia inducida por heparina, es menos frecuente pero mucho más grave. Este trastorno se refiere a la disminución del recuento de plaquetas sanguíneas que aparece en algunos pacinest que reciben una terapia con heparina en cualquier forma. El trastorno ha sido analizado a fondo por varios autores (Fabris, F., Ahmad, S., Cella, G., Jeske, W.P., Walenga, J.M., Fareed, J., Pathophysiology of heparininduced thrombocytopenia. Clinical and diagnostic implications - a review, Archiv. Pathol. Lab. Med., 124:1657-1666, 2000; Arepally, G., Cines, D.B., Pathogenesis of heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis. Autoimmunity Rev., 1:125-132, 2002; Warkentin, T.E., Greinacher, A., Heparin-induced thrombocytopenia and cardiac surgery, Ann. Thorac. Surg., 76:638-648, 2003; Warkentin, T.E., Heparin-induced thrombocytopenia: pathogenesis and management, Brit. J. Haematol., 121:535-555, 2003; Chong, G.H., Heparin-induced thrombocytopenia, J. Thromb. Haemostas., 1:1471-1478, 2003).

Existen dos tipos de trombocitopenia inducida por heparina (HIT). La trombocitopenia inducida por heparina-I (HIT-1) se caracteriza por una caída breve y asintomática en el recuento de plaquetas hasta unos niveles tan bajos como 100 x 109/l. Este trastorno se resuelve de modo espontáneo por sí mismo y no requiere la suspensión del fármaco. Se cree que este trastorno está provocado por el agrupamiento de plaquetas inducido por heparina, no se ha identificado ningún componente inmunológico de la enfermedad, y las complicaciones del trastorno son poco habituales.

El segundo tipo de trombocitopenia inducida por heparina es más letal. La trombocitopenia inducida por heparina-II (HIT-2) tiene una causa inmunológica y se caracteriza por una profunda disminución en el recuento de plaquetas (>50%) a menudo después del quinto día de la terapia con heparina. Por contraste con la HIT-1, en la que las complicaciones son raras, la HIT-2 normalmente viene acompañada de trombosis microvascular, venosa o arterial mayor, con pérdida de funciones de los órganos o perfusión de extremidades. Si no se trata, el trastorno puede provocar la muerte. Más común con heparina derivada de pulmón bovino (5% de los pacientes) que con heparina intestinal porcina (1% de los pacientes), la incidencia de la enfermedad ha variado ampliado, dependiendo del tipo de heparina, de la vía de administración o de la población de pacientes.

La heparina intravenosa está asociada con una incidencia global de la HIT-2 de aproximadamente 1,7%, mientras que es raro que el trastorno se produzca con una administración profiláctica subcutánea para evitar la trombosis de venas profundas (Schmitt, B.P., Adelman, B., Heparin-associated thrombocytopenia: a critical review and pooled analysis, Am. J. Med. Sci., 305:208-215, 1993). El uso de heparinas de bajo peso molecular pero totalmente anticoagulantes, tales como enoxaparina o dalteparina, disminuye la probabilidad de que aparezca el síndrome, pero ha habido informes de HIT-2 con heparinas de bajo peso molecular. El único anticoagulante que se cree totalmente exento de riesgo de inducir la HIT-2 es el recientemente aprobado inhibidor del factor Xa, el pentasacárido sintético fondaparinux sodio (Walenga, J.M., Jeske, W.P., Bara, L., Samama, M.M., Fareed, J., artículo de la técnica actualizada, Biochemical and Pharmacologic rationale for the development of a Heparin pentasacharide, Thromb. Res., 86(1):1-36 (1997)).

La patogénesis de la HIT-2 se centra en el factor-4 de plaquetas (PF4), una quimioquina específica de plaquetas de 70 aminoácidos (7,78 kD) que se almacena en los gránulos α de plaquetas, en los que está unida al glicosaminoglicano sulfato de condroitina. Cuando se libera, el PF4 se autoasocia en un tetrámero de aproximadamente 31 kD. El PF4 es muy básico (32 restos lisinas y 12 restos arginina por tetrámero), lo que hace que tenga una carga positiva muy alta. Los niveles plasmáticos normales de PF4 son bajos, del orden de 8 nmol/l. El PF4 liberado de las plaquetas tras la activación plaquetaria se une al glicocáliz de las células endoteliales como depósito. La infusión de heparina aumenta de forma transitoria los niveles de PF4 de 15 a 30 veces durante varias horas desplazando el PF4 de la interfase endotelial vascular.

La formación del complejo de PF4-heparina se produce de manera óptima a concentraciones estequiométricas equivalentes de PF4 y heparina. Cuando se administra como un anticoagulante terapéutico, los niveles de heparina varían de 0,2 a 0,4 IU/ml, o 100-200 nmol/l, mayores que las concentraciones óptimas para la formación del complejo de PF4-heparina. Sin embargo, en pacientes como los que se someten a cirugía cardíaca o de cadera, se produce la activación in vivo de las plaquetas, liberando PF4 a la circulación y aumentando los niveles de PF4 en la circulación (de 75-100 mmol/l) hacia las concentraciones óptimas para la formación del complejo estequiométrico

1:1. Cuando la heparina se une al PF4 produce cambios conformacionales en la proteína, exponiendo los epitopos antigénicos a los cuales se une un anticuerpo.

El anticuerpo HIT se une a los complejos de heparina-PF4 con alta afinidad. Este complejo de anticuerpo-heparinaPF4 entonces se une a las plaquetas mediante la unión del dominio Fc del anticuerpo al receptor de Fc de las plaquetas (FcγRIIa). Esto, a su vez, reticula los receptores de Fc de plaquetas, induciendo la activación de las plaquetas, la síntesis de tromboxano y la agregación de las plaquetas. El PF4 liberado de las plaquetas activadas agregantes forma un complejo con más heparina extracelular para formar más complejos de heparina-PF4 que se unen a la superficie de las plaquetas y actúan como otros sitios para la unión del anticuerpo HIT. Esta siguiente ola unión de los anticuerpos HIT a los complejos de heparina-PF4 localizados en las plaquetas se produce a través del dominio Fab del anticuerpo, dejando el dominio Fc libre para que interaccione con los receptores de Fc de las plaquetas adyacentes, reticulando los receptores FcγRIIa e induciendo más activación y... [Seguir leyendo]

REiºiNDiCACiºNES

1. Un medicamento que comprende una heparina 2-0, 3-0 desulfatada no anticoagulante, en el que dicha heparina desulfatada no induce la activación plaquetaria en presencia de anticuerpos dirigidos contra el complejo de heparinafactor plaquetario 4, para su uso para tratar el síndrome de trombocitopenia inducida por heparina en un paciente.

2. El medicamento para su uso según la reivindicación 1, en el que dicha heparina 2-0, 3-0 desulfatada no anticoagulante tiene un grado medio de sulfatación de aproximadamente 0,6 grupos sulfato por monosacárido o mayor, y un peso molecular medio de 2,4 kD o mayor.

3. El medicamento para su uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento es para la administración mediante un método seleccionado del grupo que consiste en la vía intravenosa, subcutánea, por inhalación, oral y rectal.

4. El medicamento para su uso según la reivindicación 1, en el que la heparina 2-0, 3-0 desulfatada se prepara mediante el proceso que comprende alcalinizar una disolución que contiene heparina hasta un pH 13 o mayor.

5. El medicamento para su uso según la reivindicación 1, que comprende la administración de 3 mg/kg a 100 mg/kg de la heparina 2-0, 3-0 desulfatada no anticoagulante.

6. Un medicamento que comprende una heparina 2-0, 3-0 desulfatada no anticoagulante, en el que dicha heparina desulfatada no induce la activación plaquetaria en presencia de anticuerpos dirigidos contra el complejo de heparinafactor plaquetario 4, para su uso para mejorar el síndrome de trombocitopenia inducida por heparina.

7. El medicamento para su uso según la reivindicación 6, en el que dicha heparina 2-0, 3-0 desulfatada no anticoagulante tiene un grado medio de sulfatación de aproximadamente 0,6 grupos sulfato por monosacárido o mayor, y un peso molecular medio de 2,4 kD o mayor.

8. El medicamento para su uso según la reivindicación 6, en el que dicho medicamento es para la administración mediante un método seleccionado del grupo que consiste en la vía intravenosa, subcutánea, por inhalación, oral y rectal.

9. El medicamento para su uso según la reivindicación 6, en el que la heparina 2-0, 3-0 desulfatada se prepara mediante el proceso que comprende alcalinizar una disolución que contiene heparina hasta un pH 13 o mayor.

10. El medicamento para su uso según la reivindicación 6, que comprende la administración de 3 mg/kg a 100 mg/kg de la heparina 2-0, 3-0 desulfatada no anticoagulante.

11. Un medicamento que comprende una heparina 2-0, 3-0 desulfatada no anticoagulante, en el que dicha heparina desulfatada no induce la activación plaquetaria en presencia de anticuerpos dirigidos contra el complejo de heparina-factor plaquetario 4, para su uso para prevenir el síndrome de trombocitopenia inducida por heparina.

12. El medicamento para su uso según la reivindicación 11, en el que dicha heparina 2-0, 3-0 desulfatada no anticoagulante tiene un grado medio de sulfatación de aproximadamente 0,6 grupos sulfato por monosacárido o mayor, y un peso molecular medio de 2,4 kD o mayor.

13. El medicamento para su uso según la reivindicación 11, en el que dicho medicamento es para la administración mediante un método seleccionado del grupo que consiste en la vía intravenosa, subcutánea, por inhalación, oral y rectal.

14. El medicamento para su uso según la reivindicación 11, en el que la heparina 2-0, 3-0 desulfatada se prepara mediante el proceso que comprende alcalinizar una disolución que contiene heparina hasta un pH 13 o mayor.

15. El medicamento para su uso según la reivindicación 11, que comprende la administración de 3 mg/kg a 100 mg/kg de la heparina 2-0, 3-0 desulfatada no anticoagulante.

16. Un medicamento que comprende una heparina 2-0, 3-0 desulfatada no anticoagulante, en el que dicha heparina desulfatada no induce la activación plaquetaria en presencia de anticuerpos dirigidos contra el complejo de heparina-factor plaquetario 4, y un fármaco seleccionado del grupo que consiste en fármacos antitrombina, fármacos antiplaquetas y fármacos antiinflamatorios, para su uso en combinación para tratar el síndrome de trombocitopenia inducida por heparina en un paciente.

17. El medicamento y el fármaco para su uso según la reivindicación 16, en el que dicha heparina 2-0, 3-0 desulfatada no anticoagulante tiene un grado medio de sulfatación de aproximadamente 0,6 grupos sulfato por monosacárido o mayor, y un peso molecular medio de 2,4 kD o mayor.

18. El medicamento y el fármaco para su uso según la reivindicación 16, en el que dicho medicamento y fármaco son para la administración mediante un método seleccionado del grupo que consiste en la vía intravenosa, subcutánea, por inhalación, oral y rectal.

19. El medicamento y el fármaco para su uso según la reivindicación 16, en el que la heparina 2-0, 3-0 desulfatada se prepara mediante el proceso que comprende alcalinizar una disolución que contiene heparina hasta un pH 13 o mayor.

20. El medicamento y el fármaco para su uso según la reivindicación 16, que comprende la administración de 3 5 mg/kg a 100 mg/kg de la heparina 2-0, 3-0 desulfatada no anticoagulante.

21. El uso de una heparina 2-0, 3-0 desulfatada no anticoagulante, en el que la heparina no induce la activación plaquetaria en presencia de anticuerpos dirigidos contre al complejo de heparina-factor plaquetario 4, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el síndrome de trombocitopenia inducida por heparina en un paciente. 22. El uso según la reivindicación 21, en el que la heparina 2-0, 3-0 desulfatada se prepara mediante el proceso que comprende alcalinizar una disolución que contiene heparina hasta un pH 13 o mayor.

23. El uso según la reivindicación 22, en el que dicha heparina 2-0, 3-0 desulfatada no anticoagulante tiene un grado medio de sulfatación de 0,6 grupos sulfato por monosacárido o mayor, y un peso molecular medio de 2,4 kD o mayor, y un vehículo fisiológicamente aceptable.