GEL RETICULADO BIOCOMPATIBLE.

Procedimiento de fabricación de un gel reticulado biocompatible que comprende:

una etapa de iniciación de la reticulación de una cantidad determinada de por lo menos un polímero biocompatible en solución por la adición de una cantidad de agente reticulante, una etapa de reacción de reticulación de dicha cantidad de polímero, una etapa de adición de una cantidad suplementaria de polímero de masa molecular superior a 500000 Da en solución con dilución de la mezcla de reacción de manera que disminuya la concentración global del polímero en solución, prosiguiendo la etapa de reticulación, y una etapa de parada de la reacción de reticulación por eliminación del agente reticulante

La presente invención se refiere a un procedimiento de fabricación de un gel reticulado biocompatible, a dicho gel y a la utilización de dicho gel para constituir una matriz que comprende por lo menos un principio activo dispersado o para separar, reemplazar o llenar un tejido biológico o aumentar el volumen de dicho tejido o también suplementar o reemplazar un fluido biológico. 5

El aumento del volumen tisular puede ser deseado a la vez en el caso de aplicaciones terapéuticas y con un fin cosmético. El mismo se puede efectuar mediante la introducción de una solución viscoelástica a base de productos permanentes o biodegradables en los tejidos biológicos.

La inyección de soluciones viscoelásticas a base de productos permanentes o biodegradables está prevista asimismo para reemplazar un fluido biológico. 10

Por ejemplo se utiliza para reemplazar el líquido sinovial natural que, en los pacientes artrósicos, ya no puede asegurar sus funciones condroprotectoras, de lubrificación y de absorción de los choques teniendo en cuenta una reducción de la cantidad y de la masa molecular de los glicosaminoglicanos constitutivos. Pero esta solución viscoelástica, cuando está constituida a base de productos biodegradables, es rápidamente eliminada de la bolsa sinovial. 15

En el caso de otras aplicaciones terapéuticas, este tipo de solución viscoelástica se utiliza para ciertos tejidos que necesitan ser ensanchados para asegurar su función; se trata por ejemplo de las cuerdas vocales, del esófago, del esfínter o de la uretra.

En el caso de las aplicaciones cosméticas, este tipo de solución viscoelástica se utiliza por ejemplo, para el llenado de las arrugas, el enmascarado de las cicatrices, o el aumento del volumen de los labios. La 20 inyección de estas soluciones viscoelásticas es un procedimiento simple, no invasivo, menos arriesgado y menos oneroso que la cirugía estética.

La utilización de solución viscoelástica a base de productos permanentes presenta la ventaja de una larga permanencia en los tejidos en los que se inyecta la solución viscoelástica.

La inyección de silicona se ha utilizado durante mucho tiempo. Sin embargo, teniendo en cuenta los 25 efectos indeseables a largo plazo de este procedimiento, que se caracterizan por la aparición de nódulos y de úlcera de la piel, esta práctica se ha abandonado poco a poco.

La inyección de micropartículas sólidas en suspensión permite asimismo un aumento del volumen tisular permanente. La patente US nº 5.344.452 describe la utilización de un sólido pulverulento, constituido por pequeñas partículas, de diámetro comprendido entre 10 µm y 200 µm, y que tienen una superficie muy lisa. 30 Artecoll® y Arteplast®, productos comercializados, están constituidos por una suspensión de microesferas de polimetacrilato en una solución de colágeno. La patente EP 1 091 775 propone una suspensión de fragmentos de hidrogel de metacrilato en una solución de hialuronato. Las partículas de silicona, cerámicas, de carbono o metálicas (patentes US nº 5.451.406, US nº 5.792.478 y solicitud US2002151466), y los fragmentos de politetrafluoroetileno, de vidrio o de polímeros sintéticos (solicitud US2002025340) se han utilizado asimismo 35 pero los resultados son decepcionantes. En efecto, pueden aparecer unas reacciones secundarias, fruto de la degradación biológica de la solución de puesta en suspensión biodegradable y de la migración de los fragmentos residuales, que pueden inducir una reacción inflamatoria. Además, la inyección de partículas a través de una aguja fina puede ser difícil si las partículas tienen un diámetro demasiado importante o una forma irregular que puede provocar la aglutinación de las partículas entre sí. Además, la inyección de partículas 40 frágiles puede perjudicar su estructura, lo cual conduce a la inyección de partículas demasiado finas que no se adhieren a las células circundantes sino que migran hacia otros tejidos, o son rápidamente digeridas por los macrófagos y los otros constituyentes del sistema linfático.

De manera general, el carácter permanente de estos productos induce unos inconvenientes importantes (US nº 6.436.424) que son en particular el riesgo de activación de los macrófagos, la migración de 45 los fragmentos sintéticos constitutivos del producto que puede provocar una reacción inflamatoria que puede incluso conducir a la aparición de granulomas. El tratamiento de estos granulomas necesita entonces o bien un tratamiento terapéutico por inyección de esteroides o bien un tratamiento quirúrgico por excisión, pudiendo estos tratamientos tener unas consecuencias graves en la salud del paciente o en su calidad de vida. Por consiguiente, los efectos secundarios de los productos permanentes son tan nefastos que desaniman a utilizar 50 estos productos con un fin puramente estético. Además, la inyección de solución viscoelástica a base de productos permanentes no permite el retoque si es necesario.

Entre los materiales biológicamente degradables, se encuentran unas suspensiones de colágeno o de ácido hialurónico reticulado.

Collagen Corporation ha desarrollado una preparación a base de colágeno reticulado con gutaraldehído descrita en la patente US nº 4.582.640. Sin embargo, este producto se degrada rápidamente en el seno del tejido en el que se inyecta, por los macrófagos, o por la acción enzimática o química y es a 5 continuación eliminado del tejido por el sistema linfático. La patente US nº 5.137.875 propone la utilización de suspensiones o soluciones acuosas de colágeno que contienen ácido hialurónico, pero este producto no puede constituir un tratamiento a largo plazo puesto que es también rápidamente digerido y después eliminado por el sistema linfático. Son por tanto necesarios unos tratamientos repetidos, lo cual genera un coste considerable y disminuye la calidad de vida del paciente. 10

La patente EP 0 466 300 propone la inyección de un gel viscoelástico bifásico compuesto por una matriz dispersada en una fase líquida, estando las dos fases compuestas por hialán, y hialuronato de alto peso molecular de origen animal, reticulado y extraído. La utilización de un polímero de alto peso molecular permite una mayor permanencia del gel biscoelástico biodegradable en el tejido. Esta tecnología ha dado lugar a varios productos en el mercado tales como el Hylaform®, para el llenado de las depresiones de la matriz intercelular 15 del tejido conjuntivo, o el Synvisc®, producto de viscosuplementación para el tratamiento de la artrosis.

Entre los productos biodegradables bifásicos, se pueden citar asimismo el Restylane®, Macrolane®, Perlant® o Durolane®, otras composiciones bifásicas constituidas por una fase fluida (hialuronato no reticulado) y por una fase compuesta por ácido hialurónico muy reticulado. Destinados al aumento del volumen tisular (rostro, senos) o al tratamiento artrósico, estos productos están basados en la tecnología NASHA de Q-Med. 20 Se ha observado asimismo que, en ciertos casos, la utilización de productos bifásicos podía inducir unas reacciones inflamatorias, incluso generar la aparición de granulomas (Laeschke K. Biocompatibility of microparticles into soft tissues fillers. Congress of Aesthetic Medicine and Dermatologie Surgery, Paris 2003) si bien estas reacciones se observan menos que en presencia de un gel a base de polímeros sintéticos. Además, la fase fluida se elimina muy rápidamente, lo cual genera una pérdida de material correspondiente al volumen 25 de esta fase fluida. Por consiguiente, cuando se busca un aumento del volumen tisular, son necesarios numerosos retoques después de la primera inyección, lo cual disminuye la calidad de vida del usuario.

Por último, se han propuesto varios geles viscoelásticos monofásicos o bien para homogenizar el porcentaje de reticulación en el seno del gel (solicitud de patente US 2003/0148995), o bien para controlar la biodegrabilidad del gel (US nº 4.963.666), o bien para controlar las propiedades viscolásticas del gel (US nº 30 5.827.937). Una alta reticulación de los polímeros permite una mayor permanencia en el tejido del gel viscoelástico biodegradable. Sin embargo la inyección del gel que comprende dicho polímero muy reticulado es más difícil. Además, la inyección de dicho gel fragiliza mecánicamente los lugares no reticulados del polímero que resultan más vulnerables a unos ataques bioquímicos y enzimáticos, lo cual favorece una degradación rápida del gel. 35

La invención tiene por objetivo proponer un gel...

1. Procedimiento de fabricación de un gel reticulado biocompatible que comprende: una etapa de iniciación de la reticulación de una cantidad determinada de por lo menos un polímero biocompatible en solución por la adición de una cantidad de agente reticulante,

una etapa de reacción de reticulación de dicha cantidad de polímero, 5

una etapa de adición de una cantidad suplementaria de polímero de masa molecular superior a 500000 Da en solución con dilución de la mezcla de reacción de manera que disminuya la concentración global del polímero en solución, prosiguiendo la etapa de reticulación, y

una etapa de parada de la reacción de reticulación por eliminación del agente reticulante.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de iniciación de la 10 reticulación se realiza en medio básico.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de iniciación de la reticulación se realiza en medio ácido.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se añade una cantidad suplementaria de agente reticulante cuando tiene lugar la etapa de adición de una cantidad 15 suplementaria de polímero.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la etapa de parada de la reticulación se realiza por diálisis.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque los polímeros son de origen natural. 20

7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque los polímeros de origen natural son unos compuestos seleccionados de entre el grupo constituido por: el ácido hialurónico, la condroitina sulfato, el keratano, el keratano sulfato, la heparina, el heparano sulfato, la celulosa y sus derivados, los alginatos, el xantano, la carragenina, las proteínas o los ácidos nucléicos.

8. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque por lo menos un polímero de origen 25 natural es un polímero no naturalmente presente en el ser humano seleccionado de entre el grupo constituido por: la celulosa y sus derivados, los alginatos, el xantano, la carragenina, polímero que es reticulado con por lo menos un polímero naturalmente presente en el ser humano seleccionado de entre el grupo constituido por: el ácido hialurónico, la condroitina sulfato, el keratano, el keratano sulfato, la heparina, el heparano sulfato, las proteínas o los ácidos nucleicos. 30

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el agente reticulante es una molécula bi- o polifuncional seleccionada de entre los componentes del grupo constituido por los epóxidos, las epihalohidrinas y la divinilsulfona.

10. Gel preparado mediante el procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 9.

11. Gel según la reivindicación 10, caracterizado porque constituye un gel que comprende por lo 35 menos un principio activo dispersado.

12. Utilización del gel según la reivindicación 10 u 11, para separar, reemplazar o llenar un tejido biológico o aumentar el volumen de dicho tejido o también suplementar o reemplazar un fluido biológico.