FORMULACIONES PARA LA ADMINISTRACIÓN ORAL DE COMPUESTOS ACTIVOS.

Composición farmacéutica oral que contiene al menos dos formulaciones distintas:

- una primera formulación que contiene un compuesto activo seleccionado a partir de ácidos 2-[4-(difenilmetil)-1piperazinil]-acéticos y sus amidas que tienen la fórmula general I en la que: R1 es un grupo -COOH o un grupo -CONH2, y Fórmula I X1 y X2, tomados separadamente, representa cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C4 de cadena lineal o ramificada o un grupo trifluorometilo, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, sus isómeros geométricos, sus enantiómeros, sus diasterómeros y mezclas de los mismos, y esta primera formulación no contiene polioles que tengan un peso molecular inferior a 950 en una relación molar entre el poliol y el compuesto activo de fórmula I superior a 10, con excepción de la lactosa; y - una segunda formulación que contiene uno o varios polioles sólidos con un peso molecular inferior a 3000 y que está exenta de cualquier fármaco; siendo la composición un comprimido masticable o un jarabe seco

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2003/000260.

Solicitante: UCB FARCHIM S.A..

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: Z.I. PLANCHY CHEMIN DE CROIX BLANCHE, 10 C.P. 411 CH-1630 BULLE SUIZA.

Inventor/es: FANARA, DOMENICO, BERWAER, MONIQUE, DELEERS, MICHEL, GUICHAUX,ANTHONY.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 14 de Enero de 2003.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/495 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
  • A61K9/00M18B
  • A61K9/00Z6
  • A61K9/20K4
  • A61K9/28H4B

Clasificación PCT:

  • A61K31/495 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
  • A61K9/16 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Aglomerados; Granulados; Microbolitas.
  • A61K9/20 A61K 9/00 […] › Píldoras, pastillas o comprimidos.
  • A61K9/28 A61K 9/00 […] › Grageas; Píldoras o comprimidos con revestimientos.
  • A61K9/68 A61K 9/00 […] › del tipo de goma de mascar.

Clasificación antigua:

  • A61K31/495 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
  • A61K9/16 A61K 9/00 […] › Aglomerados; Granulados; Microbolitas.
  • A61K9/20 A61K 9/00 […] › Píldoras, pastillas o comprimidos.
  • A61K9/28 A61K 9/00 […] › Grageas; Píldoras o comprimidos con revestimientos.
  • A61K9/68 A61K 9/00 […] › del tipo de goma de mascar.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.


Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para la administración oral de compuestos activos. Los compuestos activos contemplados para el uso en esta invención son ácidos 2-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]-acéticos y sus amidas que tienen la fórmula general I 5 Fórmula I en la que: R1 es un grupo -COOH o un grupo -CONH2, y X1 y X2, tomados separadamente, representa cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo 10 alcoxi C1-C4 de cadena lineal o ramificada o un grupo trifluorometilo, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, sus isómeros geométricos, sus enantiómeros, sus diasterómeros y mezclas de los mismos. Los compuestos de acuerdo con la fórmula I son activos oralmente y antagonistas selectivos del receptor H1 de la histamina. Se describen en el documento de patente EP 0 058 146, cuyos contenidos se incorporan en esta memoria como referencia. Ejemplos de estos compuestos incluyen cetirizina, en su forma de diclorhidrato comercializada bajo el 15 nombre comercial Zyrtec®, su enantiómero (S), levocetirizina, en su forma de diclorhidrato comercializado bajo el nombre comercial Xyzal® y efletirizina en su forma de diclorhidrato. Un grave problema que acompaña a las formulaciones orales de estos compuestos activos es su sabor, causado por el amargor de los compuestos activos de fórmula I. Este está particularmente acentuado en las preparaciones masticables y de disolución rápida. 20 En la técnica anterior se han realizado diversos intentos de enmascarar el amargor de los agentes activos en general. En el documento EP-A-0890 358 se describe un comprimido masticable soluble que contiene diferentes componentes. Puede contener sorbitol y el ingrediente activo puede ser cetirizina. El comprimido masticable se caracteriza por una capa uniforme. 25 En el documento EP-A-0636 364 se describe una forma de dosificación farmacéutica que comprende un comprimido farmacéutico revestido con un revestimiento que enmascara el sabor que comprende dos polímeros, un carbohidrato que se puede desintegrar en agua y un agente ligante. Los componentes de la forma de dosificación se mezclan en seco para formar una mezcla en polvo uniforme. La forma de dosificación comprende partículas farmacéuticas que enmascaran el sabor y que se desintegran rápidamente. 30 El documento WO 99/01133 se refiere a una composición farmacéutica oral que comprende una sustancia que pertenece a la familia de las benzhidrilpiperazinas sustituidas y al menos una ciclodextrina: Por ejemplo, el diclorhidrato de cetirizina y la ciclodextrina beta se mezclan entre sí en presencia de agua y a continuación se mezclan adicionalmente con excipientes y después se comprimen para formar una composición oral.

Por ejemplo, el documento US 5.244.881 describe que la inclusión en ciclodextrina puede enmascarar el sabor 35 amargo del agente activo imipramina o su derivado trimipramina. El complejo de inclusión se prepara disolviendo la imipramina o trimipramina y la ciclodextrina en una pequeña cantidad de agua o de disolvente, mezclando cuidadosamente la mezcla obtenida y evaporando dicha mezcla.

En el documento EPA 0811374 se describe un comprimido que enmascara el sabor que comprende a) un núcleo con seudoefedrina, b) un revestimiento de membrana que comprende etilcelulosa y PEG 3350 (como segunda formulación posible), c) un revestimiento de cetirizina que comprende cetirizina y Opadry (HPMC) (como primera formulación) y d) un revestimiento enmascarador del sabor que comprende Opadry (HPMC) y ningún fármaco (como segunda formulación posible). 5 Sin embargo, enmascarar el sabor no es siempre suficiente para obtener composiciones con buen paladar. Una buena palatabilidad requiere adicionalmente la adición de polioles a la composición. El término "poliol" tal y como se emplea en esta memoria, incluye xilitol, manitol, sorbitol, dextrosa, sacarosa, lactosa, maltodextrinas, alfa ciclodextrinas, beta ciclodextrinas, gamma ciclodextrinas y polisacáridos, pero no está limitado a los mismos. Se ha comprobado que el manitol es una sustancia particularmente adecuada para mejorar la palatabilidad de preparaciones 10 que contienen compuestos activos de fórmula I. Tales composiciones, sin embargo, tienen un grave inconveniente. Los compuestos de fórmula I en presencia de ciertos polioles, que incluyen el manitol, pueden dar como resultado productos de reacción indeseados, tales como por ejemplo, los descritos en el documento EP 0 811 374 A1. Esta reacción secundaria se incrementa en presencia de agua y/o por un incremento de la temperatura. La presencia de manitol y de otros polioles puede crear de este modo un problema de estabilidad para los compuestos de fórmula I. 15 Hasta la fecha no había elección para evitar los productos de reacción indeseados, pero si para evitar la presencia de estos polioles en composiciones o para revestir compuestos activos de fórmula I, por ejemplo, con un polímero de celulosa o acrilato antes de la formulación. En el primer caso, empleando otros excipientes tales como celulosa microcristalina, se reduce el sabor de los comprimidos por el hecho de que la celulosa microcristalina no es totalmente soluble en agua y, por tanto, puede dejar 20 una sensación arenosa en la boca. En el segundo caso, el espesor del revestimiento necesario para evitar interacciones entre los compuestos activos de fórmula I y el(los) poliol(es), impide la liberación rápida del fármaco desde la forma farmacéutica. El documento EP 0 811 374 A1 señala que la forma de dosificación total debe estar exenta de alcoholes reactivos, incluyendo los polioles. Por tanto, los polioles que mejoran la palatabilidad no se pueden utilizar en la 25 composición oral total de acuerdo con esta descripción. El Ejemplo 2 del documento EP 0 811 374, que se expone para mostrar una realización preferida, muestra claramente la ausencia de polioles que mejoran la palatabilidad; el único poliol presente en esta composición es polietilenglicol, un poliol de alto peso molecular (PM 3350) que tiene una función diferente de la enmascaración del sabor. Es un objeto de la presente invención superar este inconveniente de pérdida de estabilidad con la presencia de 30 polioles, de un modo que tiene buen paladar y que evita los cambios desventajosos en el rendimiento del producto. El problema que tenía que resolver la invención era por tanto mejorar el sabor y la palatabilidad de composiciones orales que contienen compuestos activos de fórmula I y polioles que mejoran la palatabilidad, mientras que al mismo tiempo se evita cualquier falta de estabilidad y se mantienen cinéticas de liberación óptimas para el compuesto activo. 35 Los polioles que enmascaran el sabor son generalmente sólidos y tienen un peso molecular inferior a 3000. Los inventores han observado que la pérdida de estabilidad causada por la interacción de los compuestos activos de fórmula I y los polioles se correlaciona con una disminución de los pesos moleculares de los polioles.

Tabla 1. Pesos moleculares de algunos polioles

Polioles

PM

Xilitol

152,15

Manitol

182,17

Sorbitol

182,17

Dextrosa

198,17

Sacarosa

342,30

Lactosa

342,30

Maltodextrinas

desde 900,00

Alfa ciclodextrina

972,00

Beta ciclodextrina

1135,00

Gamma ciclodextrina

1297,00

Celulosa microcristalina

36000

Generalmente, los polioles con un peso molecular bajo, tales como xilitol, manitol, sorbitol, dextrosa o sacarosa (véase la Tabla 1), son reactivos o muy reactivos y producen una gran cantidad de productos de reacción indeseados. Por otro lado, los polioles con un peso molecular alto, tales como las ciclodextrinas (véase la Tabla 1), son muy poco reactivos. 5 Sorprendentemente, esta correlación entre el peso molecular y la reactividad no es cierta para la lactosa. La lactosa tiene el mismo peso molecular que la sacarosa pero apenas muestra reactividad con los compuestos activos de fórmula I. Los polioles muy reactivos se pueden definir por tanto, como los polioles que tienen un peso molecular inferior a 300. Los polioles reactivos son los que tienen un peso molecular entre 300 y 950, con excepción de la lactosa. 10 Los inventores han descubierto además que, incluso los polioles reactivos y muy reactivos, no provocan cantidades intolerables de productos de reacción indeseados con los compuestos activos de fórmula...

 


Reivindicaciones:

1. Composición farmacéutica oral que contiene al menos dos formulaciones distintas: - una primera formulación que contiene un compuesto activo seleccionado a partir de ácidos 2-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]-acéticos y sus amidas que tienen la fórmula general I Fórmula I 5 en la que: R1 es un grupo -COOH o un grupo -CONH2, y X1 y X2, tomados separadamente, representa cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C4 de cadena lineal o ramificada o un grupo trifluorometilo, así como sus sales farmacéuticamente 10 aceptables, sus isómeros geométricos, sus enantiómeros, sus diasterómeros y mezclas de los mismos, y esta primera formulación no contiene polioles que tengan un peso molecular inferior a 950 en una relación molar entre el poliol y el compuesto activo de fórmula I superior a 10, con excepción de la lactosa; y - una segunda formulación que contiene uno o varios polioles sólidos con un peso molecular inferior a 3000 y que está exenta de cualquier fármaco; 15 siendo la composición un comprimido masticable o un jarabe seco. 2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la primera formulación no contiene polioles que tengan un peso molecular inferior a 950 en una relación molar entre el poliol y el compuesto activo de fórmula I superior a 5, con excepción de la lactosa. 3. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en donde la primera formulación no 20 contiene polioles que tengan un peso molecular inferior a 950, con excepción de la lactosa. 4. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la primera formulación contiene adicionalmente ciclodextrina. 5. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el poliol de la segunda formulación es manitol. 25 6. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el poliol de la segunda formulación es un polisacárido. 7. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde al menos una de las formulaciones contiene adicionalmente un agente alcalinizante. 8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el agente alcalinizante es citrato 30 sódico. 9. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la primera formulación contiene adicionalmente uno o varios excipientes seleccionados entre ciclodextrinas, sílices coloidales anhidro, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, agentes saboreantes o colorantes.

10. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la primera formulación contiene adicionalmente agentes edulcorantes sin poliol, tales como acesulfamo K, aspartamo, sacarina, sacarina sódica o ciclamato. 11. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el compuesto activo de la primera formulación es diclorhidrato de cetirizina, diclorhidrato de levocetirizina o diclorhidrato de efletirizina. 5 12. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde se prepara un jarabe seco a partir de una mezcla de dos tipos de gránulos, en donde un tipo de gránulos se prepara por compactación de la primera formulación y el otro tipo de gránulos se prepara por compactación de la segunda formulación.


 

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