COMPOSICION FARMACEUTICA DE DERIVADOS DE PIPERAZINA.

Una composición farmacéutica líquida que comprende una sustancia activa seleccionada entre cetirizina,

levocetirizina y efletirizina, y al menos un conservante, en la que la cantidad de conservante es, en el caso de ésteres de parahidroxibenzoato más de 0 y menos de 1,5 mg/ml de la composición, siendo seleccionado el conservante del grupo de metil parahidroxibenzoato, etil parahidroxibenzoato, propil parahidroxibenzoato, una mezcla de metil parahidroxibenzoato y etil parahidroxibenzoato o propil parahidroxibenzoato, y una mezcla de metil parahidroxibenzoato y propil parahidroxibenzoato

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W05007340EP.

Solicitante: UCB FARCHIM S.A..

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: Z.I. PLANCHY CHEMIN DE CROIX BLANCHE, 10 C.P. 411,CH-1630 BULLE.

Inventor/es: FANARA, DOMENICO, SCOUVART,JEAN, POULAIN,CLAIRE, DEELERS,MICHEL.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 23 de Septiembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/495 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
  • A61K47/14 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores, aditivos inertes. › Esteres de ácidos carboxílicos.
  • A61K9/00M14
  • A61K9/00M16
  • A61K9/00Z6

Clasificación PCT:

  • A61K31/495 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
  • A61K9/08 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Soluciones.

Fragmento de la descripción:

Composición farmacéutica de derivados de piperazina.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica líquida que contiene una sustancia activa tal como cetirizina, levocetirizina y efletirizina.

Se conocen un número de sustancias que pertenecen a la familia de las piperazinas bencidril sustituidas, que tienen propiedades farmacológicas útiles.

La Patente Europea EP 58146, presentada en nombre de UCB, SA, describe piperazinas bencidril sustituidas que tienen la fórmula general:


en la que L es un grupo -OH o -NH2, X y X', tomados separadamente son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alcoxi lineal o ramificado en C1 o C6 o un radical trifluorometilo, m es igual a 1 ó 2, n es igual a 1 ó 2, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

De estos compuestos, el ácido 2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi]acético, también conocido bajo el nombre de cetirizina, y su diclorohidrato, son bien conocidos por sus propiedades antihistamínicas.

Las sustancias activas que pertenecen a la familia de las piperazinas bencidril sustituidas, incluyen específicamente el ácido 2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi]-acético (cetirizina), el ácido 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]etoxi]acético (efleterizina), sus isómeros óptimamente activos cuando esté indicado, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

En el campo farmacéutico, las soluciones y gotas se producen generalmente como composiciones libres de gérmenes durante su proceso de producción. Sin embargo, una vez que el sellado del contenedor se rompe, y las composiciones farmacéuticas se utilizan completamente durante un periodo de tiempo, estas composiciones farmacéuticas están continuamente expuestas al riesgo de contaminarse por los microorganismos que existen en el ambiente del cuerpo humano, cada vez que los contenedores se utilizan y sus cubiertas se abren o se cierran.

Se ha observado, sorprendentemente, que las sustancias activas que forman parte de la familia de las piperazinas bencidril sustituidas, poseen un efecto conservante en soluciones acuosas.

El propósito de la invención concierne a una composición farmacéutica líquida que contiene una sustancia activa que pertenece a la familia de las piperazinas bencidril sustituidas, seleccionada entre cetirizina, levocetirizina y efletirizina, y una cantidad reducida de conservantes.

La presente invención está basada en el reconocimiento inesperado de que una composición farmacéutica que comprende una sustancia activa que pertenece a la familia de las piperazinas bencidril sustituidas, y una cantidad reducida de conservantes, es estable durante un largo periodo de tiempo. Estabilidad significa la capacidad de resistir a la contaminación microbiana.

La presente invención abarca una composición farmacéutica que comprende una sustancia activa que pertenece a la familia de las piperazinas bencidril sustituidas y una cantidad de ésteres de parahidroxibenzoato utilizados como conservantes a menos de 3 mg/ml de la composición, una concentración normal para conservar las soluciones acuosas.

La presente invención abarca una composición farmacéutica que comprende una sustancia activa seleccionada entre cetirizina, levocetirizina y efleterizina, y al menos un conservante, en la que la cantidad de conservante es, en el caso de los ésteres de parahidroxibenzoato, más de 0 y menos de 1,5 mg/ml de la composición, y en el caso de otros conservantes corresponde al efecto bactericida de un éster de parahidroxibenzoato a concentración de más de 0 y menos de 1,5 mg/ml.

Generalmente, la composición farmacéutica de la invención es líquida y preferentemente acuosa.

En la composición farmacéutica de la invención, la sustancia activa se selecciona generalmente del grupo de cetirizina, levocetirizina, efletirizina y sus sales farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, la sustancia activa se selecciona del grupo de cetirizina, levocetirizina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

El término "cetirizina" se refiere al racemato del ácido [2-[4-[(4 clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi]-acético y su sal dihidrocloruro, que es bien conocida como dihidorcloruro de cetirizina; sus enantiómeros levorrotatorio y dextrorrotatorio son conocidos como levocetirizina y dextrocetirizina. Los procesos para preparar cetirizina, uno de sus isómeros ópticos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, han sido descritos en la Patente Europea 0 058 146, la Patente de Gran Bretaña 2.225.320, la Patente de Gran Bretaña 2.225.321, la Patente de Estados Unidos 5.478.941, la Solicitud de Patente Europea 0 601 028, la Solicitud de Patente Europea 0 801 064 y la Solicitud de Patente Internacional WO 97/37982. Las composiciones oftálmicas con cetirizina como principio activo y parabenes como conservantes, se describen en la EP 605 203 A.

El término "levocetirizina", se utiliza aquí como el enantiómero levorrotatorio de la cetirizina. Más precisamente, significa que la sustancia activa contiene al menos el 90% del peso, preferiblemente al menos el 95% del peso, de un isómero óptico de cetirizina individual, y como mucho el 10% del peso, preferiblemente como mucho el 5% del peso, de los otros isómeros ópticos de cetirizina individuales. Cada isómero óptico individual puede obtenerse mediante métodos convencionales, es decir, resolución de la correspondiente mezcla racémica, o mediante síntesis asimétrica. Cada isómero óptico individual puede obtenerse mediante medios convencionales, como los descritos en la Solicitud de Patente Británica Nº 2.225.321. Adicionalmente, cada isómero óptico individual puede prepararse a partir de una mezcla racémica mediante resolución biocatalítica enzimática, tal como se describe en las Patentes de EE UU Nos 4.800.162 y 5.057.427.

El término "efleterizina" como aquí se utiliza se refiere al ácido 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]etoxi]acético. La efleterizina está incluida dentro de la fórmula general I de la Patente Europea Nº 58146, que se refiere a los derivados bencidrilpiperazina sustituidos. Se ha observado que la efletirizina posee propiedades antihistamínicas excelentes. Pertenece a la clase farmacológica de los antagonistas del receptor H1 de la histamina, y muestra in vitro una elevada afinidad y selectividad para los receptores H1. Es útil como un agente antialérgico y antihistamínico. En la Patente Europea Nº 1 034 171 se describen dos formas cristalinas pseudopolimórficas de dihidorcloruro de efletirizina, denominadas dihidrocloruro de efletirizina anhidra y dihidorcloruro monohidratado de efletirizina, y en la Solicitud de Patente Internacional WO 03/009849, se describe otra forma pseuodpolimórfica de dihidrocloruro de efletirizina. Los procesos para preparar la efletirizina o sus sales farmacéuticamente aceptables, se han descrito en la Patente Europea 1 034 171, y en las Solicitudes de Patente Internacional WO 97/37982 y WO 03/009849.

La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" que aquí se utiliza, se refiere no solo a la adición de sales con ácidos orgánicos e inorgánicos no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, tales como los ácidos acético, cítrico, maleico, succínico, ascórbico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, sino también a sus sales de metal (por ejemplo sales de sodio o potasio), o sales de amonio, sales de amina y sales de aminoácido. Los mejores resultados se han obtenido con sales de dihidrocloruro.

Mediante conservante, entendemos una sustancia química que inhibe el desarrollo de microorganismos o, en el caso ideal, los mata; así un agente antimicrobiano capaz de limitar o evitar el crecimiento de microorganismos tales como bacterias, levaduras y mohos en una solución. Los conservantes estarán de acuerdo con los requerimientos Eur P y USP: para un producto incubado con un gran número de bacterias y hongos, los conservantes deben matar y reducir una cantidad requerida de bacterias y hongos dentro de periodo de tiempo prescrito.

Ejemplos de conservantes son los ésteres de p-hidroxibenzoato (metil parahidroxibenzoato, etil parahidroxibenzoato, propil parahidroxibenzoato, butil parahidroxibenzoato, C1-C20 alquil parahidroxibenzoato y sus sales de sodio), acrinol, cloruro de metil rosanilina, cloruro de benzalconio, cloruro...

 


Reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica líquida que comprende una sustancia activa seleccionada entre cetirizina, levocetirizina y efletirizina, y al menos un conservante, en la que la cantidad de conservante es, en el caso de ésteres de parahidroxibenzoato más de 0 y menos de 1,5 mg/ml de la composición, siendo seleccionado el conservante del grupo de metil parahidroxibenzoato, etil parahidroxibenzoato, propil parahidroxibenzoato, una mezcla de metil parahidroxibenzoato y etil parahidroxibenzoato o propil parahidroxibenzoato, y una mezcla de metil parahidroxibenzoato y propil parahidroxibenzoato.

2. Una composición farmacéutica líquida según la reivindicación 1, caracterizada porque es una composición acuosa.

3. Una composición farmacéutica líquida según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque los conservantes son una mezcla de metil parahidroxibenzoato y propil parahidroxibenzoato en una relación de 9/1 expresado en peso.

4. Una composición farmacéutica líquida según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque la composición farmacéutica contiene una cantidad de ésteres de p-hidroxibenzoato (metil p-hidroxibenzoato/propil p-hidroxibenzoato en una relación de 9/1 expresado en peso), seleccionado en el intervalo de 0,0001 y 1,4 mg/ml de la composición.

5. Una composición farmacéutica líquida según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la sustancia activa es cetirizina.

6. Una composición farmacéutica líquida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la sustancia activa es levocetirizina.

7. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composición está en forma de soluciones orales, gotas nasales, gotas oculares o gotas para los oídos.


 

Patentes similares o relacionadas:

Compuestos amido como moduladores de RORgammat y usos de los mismos, del 7 de Marzo de 2019, de NEW YORK UNIVERSITY: Un compuesto de acuerdo con la fórmula III: **(Ver fórmula)** donde A es CH2, u O; m es 1; n1 es 1, 2, 3, 4 o 5; n2 es 1, 2, o 3; cada R1a y […]

Formulaciones de liberación lenta de 5-hidroxitriptófano como un complemento para terapias pro-serotoninérgicas, del 7 de Marzo de 2019, de DUKE UNIVERSITY: 5-hidroxitriptófano (5-HTP), para uso en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico seleccionado entre depresión, ansiedad, tendencia suicida, trastorno obsesivo […]

Compuestos inhibidores de Apaf-1, del 27 de Febrero de 2019, de Spiral Therapeutics, Inc: Los derivados de 2,5-piperazinadiona de fórmula (I) son inhibidores del factor 1 activador de Ia peptidasa apoptótica (Apaf-1, Apoptotic Peptidase […]

1-Piperazino-3-fenil-indanos deuterados para el tratamiento de la esquizofrenia, del 27 de Febrero de 2019, de H. LUNDBECK A/S: Un compuesto de fórmula Y:**Fórmula** en donde, R1 - R10 son independientemente hidrógeno o deuterio, en donde R6-R10 son cada uno deuterio, […]

Compuestos antimaláricos con cadenas laterales flexibles, del 20 de Febrero de 2019, de MMV Medicines for Malaria Venture: Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** donde R es hidrógeno o alquilo C1-4; W-X-Y es O(CH2)2-4O; Ar es un anillo aromático seleccionado de entre fenilo sustituido y naftilo […]

Derivados de 1-(triazin-3-il/piridazin-3-il)-piper(-azin)idina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2, del 8 de Febrero de 2019, de NOVARTIS AG: Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** en la que: n se selecciona de 1, 2, 3, 4 y 5; Y1 se selecciona de CH y N; Y2 se selecciona […]

Compuestos de 2-aminopiridina, del 6 de Febrero de 2019, de MERCK PATENT GMBH: Un compuesto de Fórmula (I) **Fórmula** o sus estereoisómeros o tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas […]

Compuestos terapéuticamente activos y sus métodos de uso, del 5 de Febrero de 2019, de Agios Pharmaceuticals, Inc: Un compuesto de fórmula I o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:**Fórmula** ; cada R2 y R3 se selecciona independientemente de arilo […]

Otras patentes de UCB FARCHIM S.A.

 

Otras patentes de la CIP A61K9/08