FORMULACIONES FARMACÉUTICAS PARA INHALADORES DE POLVO SECO.

Formulaciones farmacéuticas para inhaladores de polvo seco. La invención se refiere a una formulación para administración como polvo seco para inhalación adecuada para suministro eficaz de ingredientes activos en el tracto respiratorio inferior de pacientes que sufren enfermedades pulmonares tales como asma. Técnica Anterior Los anti-asmáticos de inhalación se utilizan ampliamente en el tratamiento de obstrucción reversible, inflamación e hipersensibilidad de las vías respiratorias. Actualmente, los sistemas más ampliamente utilizados para terapia de inhalación son los inhaladores presurizados de dosis medidas (MDIs) que utilizan un propelente para expulsar gotitas que contienen el producto farmacéutico al tracto respiratorio. Sin embargo, a pesar de su utilidad y su popularidad, los MDIs presentan ciertas desventajas: i) las gotitas que salen del orificio del accionador podrían ser grandes o llevar una velocidad extremadamente alta dando como resultado una deposición orofaríngea considerable en detrimento de la dosis que penetra en los pulmones; la cantidad de fármaco que penetra en el árbol bronquial puede reducirse adicionalmente por una técnica deficiente de inhalación, debido a la dificultad común del paciente para sincronizar el accionamiento del dispositivo con la inspiración; ii) los clorofluorocarbonos (CFCs), tales como los freones contenidos como propelentes en los MDIs, son desventajosos por razones ambientales dado que presentan un efecto demostrado de deterioro sobre la capa de ozono atmosférica. Los inhaladores de polvo seco (DPIs) constituyen una alternativa válida a los MDIs para la administración de fármacos a las vías respiratorias. Las principales ventajas de los DPIs son: i) al ser sistemas de suministro accionados por la respiración, no requieren coordinación del accionamiento dado que la liberación del fármaco depende de la propia inhalación del paciente; ii) no contienen propelentes que actúen como peligros ambientales; iii) la velocidad de las partículas suministradas es la misma o menor que la del flujo de aire inspirado, lo que les hace más propensos a seguir el flujo de aire que las partículas de los MDI que se mueven más deprisa, reduciendo con ello la deposición en el tracto respiratorio superior. Los DPIs pueden dividirse en dos tipos básicos: i) inhaladores de dosis simple, para la administración de dosis simples presubdivididas del compuesto activo; ii) inhaladores de polvo seco multidosis (MDPIs), sea con dosis simples presubdivididas o precargados con cantidades de ingrediente activo suficientes para dosis múltiples; cada dosis es creada por una unidad dosificadora contenida dentro del inhalador. Basándose en los regímenes de flujo de inspiración requeridos (l/min) que dependen estrictamente, a su vez, del diseño y las características mecánicas, los DPI's se dividen también en: i) dispositivos de baja resistencia (> 90 l/min); ii) dispositivos de resistencia media (aproximadamente 60 l/min); iii) dispositivos de resistencia alta (aproximadamente 30 l/min). Los regímenes de flujo consignados se refieren a la caída de presión de 4 KPa (KiloPascal) de acuerdo con la Farmacopea Europea (Eur Ph). Los fármacos destinados a inhalación como polvos secos deben utilizarse en la forma de polvo micronizado, dado que se caracterizan por partículas que tienen un tamaño de partícula de unos pocos micrómetros (m). Dicho tamaño se cuantifica por medida de un diámetro esférico equivalente característico, conocido como diámetro aerodinámico, que indica la aptitud de las partículas para ser transportadas suspendidas en una corriente de aire. En lo sucesivo, se considera como tamaño de partícula el diámetro aerodinámico mediano másico (MMAD). Se considera generalmente que las partículas respirables son aquéllas que tienen diámetros de 0,5 a 6 m, dado que las mismas son capaces de penetrar en la parte inferior de los pulmones, es decir los sitios bronquiolares y alveolares, en los cuales tiene lugar la absorción. Las partículas mayores se depositan en su mayoría en la cavidad orofaríngea, de modo que no pueden alcanzar dichos sitios, mientras que las más pequeñas son exhaladas. 2   Aunque la micronización del fármaco activo es esencial para la deposición en la parte inferior de los pulmones durante la inhalación, se sabe también que cuanto más finas son las partículas, son mayores las fuerzas de cohesión. Las fuerzas de cohesión altas dificultan la manipulación del polvo durante el proceso de fabricación (vertido, llenado). Además, las mismas reducen la fluidez de las partículas en tanto que favorecen la aglomeración y/o adhesión de las mismas a las paredes. En los DPI's multidosis, dichos fenómenos dificultan la carga del polvo desde el depósito a la cámara de aerosolización, dando lugar con ello a problemas de manipulación y exactitud de dosificación. La fluidez deficiente es perjudicial también para la fracción respirable de la dosis suministrada, al ser las partículas activas incapaces de abandonar el inhalador quedando adheridas al interior del mismo, o saliendo del inhalador como aglomerados de gran tamaño; a su vez, las partículas aglomeradas no pueden alcanzar los sitios bronquiolares y alveolares de los pulmones. La incertidumbre en cuanto al grado de aglomeración de las partículas entre cada accionamiento del inhalador y también entre los distintos inhaladores y los diferentes lotes de partículas, conduce asimismo a una mala reproducibilidad de la dosis. En la técnica anterior, un método posible de mejora de las propiedades de flujo de estos polvos consiste en aglomerar, de una manera controlada, las partículas micronizadas para formar esferas de densidad y compacidad relativamente altas. El proceso se denomina esferonización, en tanto que las películas redondas formadas se denominan pelets. Cuando, antes de la esferonización, el ingrediente activo se mezcla con una pluralidad de partículas finas de uno o más excipientes, el producto resultante ha sido denominado también como pelets blandos. Por otra parte, podrían formularse polvos para inhalación por mezcla del fármaco micronizado con un material vehículo (generalmente lactosa, preferiblemente -lactosa monohidratada) constituido por partículas más gruesas dando lugar así a las denominadas 'mixturas ordenadas'. Sin embargo, tanto las mixturas ordenadas como los pelets deberían ser capaces de liberar eficazmente las partículas de fármaco en el momento de la inhalación, a fin de permitir que las mismas alcancen el sitio diana en los pulmones. A este respecto, es bien sabido que las fuerzas interparticulares que existen entre los dos ingredientes en las mixturas ordenadas pueden llegar a ser demasiado altas, impidiendo así la separación de las partículas de polvo micronizado de la superficie de las partículas gruesas de vehículo en el momento de la inhalación. De hecho, la superficie de las partículas del vehículo no es lisa, sino que tiene asperezas y hendiduras, que son sitios de alta energía a los cuales se ven atraídas preferiblemente, y se adhieren más fuertemente las partículas activas. Además, las mixturas ordenadas constituidas por ingredientes activos de baja concentración podrían enfrentarse también a problemas de uniformidad de distribución y con ello de dosificación de dosis exactas. Por otra parte, los pelets blandos pueden alcanzar una coherencia interna tan alta que pongan en compromiso su ruptura en las partículas pequeñas en el momento de la inhalación; dicho inconveniente podría considerarse como un paso crítico particular cuando se utilizan inhaladores de polvo seco de alta resistencia. Con dichos inhaladores, se dispone de hecho de menos energía para la ruptura de los pelets en las partículas pequeñas primarias del ingrediente activo. Los pelets blandos pueden enfrentarse también a algunos problemas de manipulación durante el llenado y uso de los inhaladores. Teniendo en cuenta todos los problemas y desventajas reseñados, sería muy ventajoso proporcionar una formulación orientada a suministrar ingredientes activos de baja concentración después de la inhalación con un dispositivo DPI, preferiblemente un dispositivo de alta resistencia y que exhiba: i) uniformidad satisfactoria de distribución del ingrediente activo; ii) pequeña variación de la dosis de fármaco (en otras palabras, exactitud adecuada de las dosis suministradas); iii) fluidez satisfactoria; iv) estabilidad física adecuada en el dispositivo antes de la utilización; v) eficiencia satisfactoria en términos de dosis emita y fracción de partículas finas (fracción respirable). Otro requerimiento para una formulación aceptable es su vida útil adecuada. Es sabido que los compuestos químicos pueden sufrir alteraciones quimico-físicas tales como amorfización cuando se someten a esfuerzos mecánicos. Los materiales... [Seguir leyendo]

1. Un polvo para uso en un inhalador de polvo seco, caracterizado por comprender el polvo: i) una fracción de tamaño de partícula fina constituida por una mixtura preparada por comicronización de un excipiente fisiológicamente aceptable y un aditivo, teniendo la mixtura un tamaño medio de partícula inferior a 35 m; ii) una fracción de partículas gruesas constituidas por un vehículo fisiológicamente aceptable que tienen un diámetro de al menos 100 m y iii) al menos un ingrediente activo que tiene un tamaño de partícula inferior a 10 m; caracterizada por estar compuesta dicha mixtura (i) por hasta 99% en peso de partículas del excipiente y al menos 1% en peso de aditivo, y estando comprendida la ratio entre las partículas finas de excipiente y las partículas gruesas de vehículo entre 1:99 y 40:60% en peso, y en donde el aditivo recubre parcialmente las superficies tanto del excipiente como de las partículas gruesas. 2. Un polvo de acuerdo con la reivindicación 1, que se encuentra en forma de 'pelets duros', que son unidades esféricas o semiesféricas cuyo núcleo está constituido por partículas gruesas. 3. Un polvo de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque en el mismo la mixtura (i) está compuesta por 90 a 99% en peso de las partículas de excipiente y 1 a 10% en peso de aditivo. 4. Un polvo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en el mismo la ratio entre la fracción con tamaño de partícula fino y la fracción de partículas gruesas es al menos 10:90. 5. Un polvo de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque en el mismo la ratio entre la fracción con tamaño de partícula fino y la fracción de partículas gruesas está comprendida entre 15:85 y 30:70% en peso. 6. Un polvo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en el mismo la fracción de partículas gruesas está constituida por un excipiente fisiológicamente aceptable que tiene un tamaño de partícula de 10 a 400 m. 7. Un polvo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque en el mismo el tamaño de partícula de la mixtura (i) es menor que 15 m. 8. Un polvo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el mismo la fracción con tamaño de partícula fino está compuesta por 98% en peso del excipiente fisiológicamente aceptable y 2% en peso del aditivo, y la ratio entre la fracción con tamaño de partícula fino y la fracción de partículas gruesas es 10:90% en peso. 9. Un polvo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el mismo las partículas gruesas de vehículo tienen una densidad con vibración que no excede de 0,7 g/cm 3 . 10. Un polvo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el mismo las partículas gruesas de vehículo tienen una densidad aparente tal como se mide por porosimetría de mercurio que no excede de 0,6 g/cm 3 . 11. Un polvo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el aditivo se selecciona de las clases de lubricantes, antiadherentes o deslizantes. 12. Un polvo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el mismo el aditivo es estearato de magnesio. 13. Un polvo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el mismo el excipiente fisiológico aceptable es uno o más azúcares cristalinos. 14. Un polvo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el mismo el excipiente fisiológico aceptable es -lactosa monohidratada. 15. Un polvo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el mismo el ingrediente activo tiene un tamaño de partícula menor que 6 m. 16. Un polvo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el mismo el aditivo es estearato de magnesio y el o los ingredientes activos no se selecciona(n) de budesonida y sus epímeros, formoterol, TA2005 y sus estereoisómeros, sales de los mismos, y combinaciones de los mismos. 24   17. Un polvo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque el mismo comprende más de 5%, preferiblemente más de 10% en peso, basado en el peso total de la formulación, de partículas de diámetro aerodinámico menor que 20 m, teniendo la formulación un índice de fluidez de 12 mm o menos, en donde la fluidez se evalúa utilizando un aparato de ensayos FLODEX (marca comercial registrada). 18. Un proceso para fabricación de un polvo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque en dicho proceso se incluyen los pasos de: a) co-micronización de las partículas de excipiente y las partículas de aditivo a fin de reducir significativamente su tamaño de partícula; b) esferonización por mezcladura de la mixtura resultante con las partículas gruesas de vehículo de tal modo que las partículas de la mixtura se adhieren a la superficie de las partículas gruesas de vehículo; c) adición por mezcladura de las partículas de ingrediente activo a las partículas esferonizadas. 19. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 18 caracterizado porque en el mismo el paso a) se realiza por molienda, preferiblemente utilizando un molino de chorro. 20. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 18 o la reivindicación 19, caracterizado porque en el mismo las partículas de aditivo recubren al menos parcialmente la superficie de las partículas del excipiente.   Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citadas por el solicitante es para comodidad del lector únicamente. No forma parte del documento de la patente europea. Aun cuando se tuvo gran cuidado al reunir las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la Oficina Europea de Patentes (EPO) declina toda responsabilidad a este respecto. Los documentos de patente citados en la descripción WO 0053157 [0021] WO 9524889 A [0024] GB 1520247 A [0024] WO 9831353 A [0024] WO 9831351 A [0027] [0035] EP 441740 A [0028] [0031] GB 1242211 A [0029] GB 1381872 A [0029] GB 1571629 A [0029] WO 8705213 A [0029] WO 9602231 A [0029] EP 0663815 A [0029] WO 9511666 A [0029] [0145] WO 9623485 A [0029] [0040] [0041] [0059] WO 0028979 A [0029] WO 0033789 A [0029] WO 9703649 A [0046] Literatura no de patentes citada en la descripción Hancock et al. J. Pharm. Sci., 1997, vol.86, 1-12 [0017] A.E.Hawkins, The Shape of Powder-Particle Outlines. Wiley [0037] J. Pharm.Pharmacol.,1987, vol. 39, 966-972 [0145] 26