Formulaciones de polvo seco para inhalador que comprenden partículas modificadas en la superficie con aditivos antiadherentes.

Un método para preparar una formulación de polvo para un dispositivo pasivo,

en el que las partículas de glicopirrolato se comuelen con estearato de magnesio, las partículas de lactosa se comuelen por separado con estearato de magnesio y las partículas de glicopirrolato y lactosa comolidas se combinan a continuación.

Formulaciones de polvo seco para inhalador que comprenden partículas modificadas en la superficie con aditivos antiadherentes La presente invención se refiere a un refinamiento del procesamiento de partículas que van a formar una formulación de polvo seco que se va a administrar al pulmón, por ejemplo usando un dispositivo inhalador de polvo seco (DPI) . 5 En particular, la presente invención proporciona el procesamiento de partículas de material activo y partículas de material vehículo en presencia de material aditivo para proporcionar una composición en polvo que muestra excelentes propiedades del polvo y que es económica de producir.

La inhalación representa una vía muy atractiva, rápida y aceptable por parte del paciente para el suministro de fármacos que actúan sistémicamente, así como para fármacos que están diseñados para actuar localmente en los 10 propios pulmones. Es particularmente deseable y ventajoso desarrollar técnicas para suministrar fármacos a los pulmones de una manera predecible y reproducible.

Las características claves que hacen de la inhalación una vía de suministro de fármacos excitante son: velocidad rápida de comienzo; aceptación y cumplimiento mejorados por parte del paciente para una vía sistémica no invasiva; reducción de efectos secundarios; extensión del ciclo de vida del producto; consistencia mejorada del suministro; 15 acceso a nuevas formas de terapia, incluyendo mayores dosis, mayor eficacia y exactitud a la hora de seleccionar las dianas; y la selección directa del sitio de acción para fármacos administrados localmente, tales como los usados para tratar neumopatías tales como asma, COPD, CF, o infecciones pulmonares.

Sin embargo, la tecnología del polvo detrás de los polvos secos y productos de DPI exitosos sigue siendo un obstáculo técnico significativo para aquellos que desean tener éxito con esta vía de administración y explotar las 20 oportunidades significativas de los productos. Cualquier formulación debe tener propiedades adecuadas de fluidez, no sólo para ayudar en la fabricación y dosificación de los polvos, sino también para proporcionar una resuspensión y fluidización fiables y predecibles, y para evitar una retención excesiva del polvo dentro del dispositivo dispensador.

Las partículas de fármaco o partículas de material farmacéuticamente activo (también denominadas aquí como partículas "activas") en el polvo resuspendido se deben aerosolizar en un aerosol ultrafino de forma que puedan ser 25 transportadas al área diana apropiada dentro del pulmón. Típicamente, para la deposición pulmonar, las partículas activas tienen un diámetro menor que 10 m, frecuentemente 0, 1 a 7 m, 0, 1 a 5 m, o 0, 5 a 5 m.

Para que las formulaciones alcancen el pulmón profundo o el torrente sanguíneo vía inhalación, el agente activo de la formulación debe estar en forma de partículas muy finas, por ejemplo que tengan un diámetro aerodinámico medio másico (MMAD) menor que 10 m. Es bien sabido que las partículas que tienen un MMAD mayor que 10 m 30 impactarán probablemente en las paredes de la garganta y generalmente no alcanzarán el pulmón. Las partículas que tienen un MMAD en la región de 5 a 2 m generalmente se depositarán en los bronquiolos respiratorios, mientras que las partículas que tienen un MMAD en el intervalo de 3 a 0, 05 m es probable que se depositen en los alvéolos y se absorban en el torrente sanguíneo.

Preferiblemente, para el suministro a las vías respiratorias inferiores o pulmón profundo, el MMAD de las partículas 35 activas no es mayor que 10 m, y preferiblemente no mayor que 5 m, más preferiblemente no mayor que 3 m, y puede ser menor que 2 m, menor que 1, 5 m o menor que 1 m. Especialmente para el suministro sistémico o al pulmón profundo, las partículas activas pueden tener un tamaño de 0, 1 a 3 m, o 0, 1 a 2 m.

Idealmente, al menos 90% en peso de las partículas activas en una formulación de polvo seco deberían tener un diámetro aerodinámico no mayor que 10 m, preferiblemente no mayor que 5 m, más preferiblemente no mayor 40 que 3 m, no mayor que 2, 5 m, no mayor que 2, 0 m, no mayor que 1, 5 m, o incluso no mayor que 1, 0 m.

Cuando los polvos secos se producen usando procedimientos convencionales, las partículas activas variarán en tamaño, y a menudo esta variación puede ser considerable. Esto puede hacer difícil asegurar que una proporción suficientemente elevada de las partículas activas sean del tamaño apropiado para la administración al sitio correcto. Por lo tanto, es deseable tener una formulación de polvo seco en la que la distribución de tamaños de las partículas 45 activas sea tan estrecha como sea posible. Por ejemplo, la desviación estándar geométrica de la distribución de tamaños aerodinámicos o volumétricos (g) de las partículas activas es preferiblemente no mayor que 2, más preferiblemente no mayor que 1, 8, no mayor que 1, 6, no mayor que 1, 5, no mayor que 1, 4, o incluso no mayor que 1, 2. Esto mejorará la eficacia y reproducibilidad de la dosis.

Las partículas finas, esto es, aquellas con un MMAD menor que 10 m y más pequeño, tienden a ser cada vez más 50 inestables termodinámicamente a medida que su relación de área superficial a volumen aumenta, lo que proporciona una energía libre superficial creciente con este tamaño decreciente de partículas, y en consecuencia aumenta la tendencia de las partículas a aglomerarse y la fortaleza del aglomerado. En el inhalador, la aglomeración de partículas finas y la adherencia de tales partículas a las paredes del inhalador son problemas que dan como resultado que las partículas finas abandonen el inhalador como grandes aglomerados estables, o que sean 55

incapaces de abandonar el inhalador y permanezcan adheridas al interior del inhalador, o incluso obturen o bloqueen el inhalador.

La incertidumbre en cuanto al grado de formación de aglomerados estables de las partículas entre cada actuación del inhalador, y también entre diferentes inhaladores y diferentes lotes de partículas, conduce a una mala reproducibilidad de la dosis. Además, la formación de aglomerados significa que el MMAD de las partículas activas 5 puede aumentar enormemente, no alcanzando los aglomerados de las partículas activas la parte requerida del pulmón.

Estos tamaños micrométricos a submicrométricos de partículas requeridos para el suministro sistémico o al pulmón profundo conducen al problema de que las partículas activas respirables tienden a ser muy cohesivas, lo que significa que muestran generalmente una mala capacidad de fluidez y una mala aerosolización. 10

Para superar la naturaleza enormemente cohesiva de tales partículas activas respirables, en el pasado los formuladores han incluido en formulaciones de polvos partículas del vehículo más grandes de un excipiente inerte, a fin de ayudar tanto a la capacidad de fluidez como a la aerosolización del fármaco. Las partículas relativamente grandes del vehículo tienen un efecto beneficioso sobre las formulaciones de polvos, debido a que, en lugar de pegarse entre sí, las partículas activas finas tienden a adherirse a las superficies de las partículas más grandes del 15 vehículo mientras están en el dispositivo inhalador. Se supone que las partículas activas se liberan de las superficies de las partículas del vehículo y se dispersan al accionar el dispositivo dispensador, para dar una suspensión fina que se puede inhalar en el aparato respiratorio. En general, se ha considerado que las partículas del vehículo deberían tener preferiblemente un diámetro aerodinámico medio másico (MMAD) de al menos alrededor de 90 m, y en términos generales deberían tener preferiblemente un diámetro aerodinámico medio másico (MMAD) mayor que 40 20 m, y no menor que 20 m.

Sin embargo, aunque la adición de partículas relativamente grandes del vehículo tiende a mejorar las propiedades de los polvos, también tiene el efecto de diluir el fármaco, habitualmente en un grado de manera que el 95% o más por peso total de la formulación es vehículo. Se requieren cantidades relativamente grandes de vehículo a fin de tener el efecto deseado sobre las propiedades del polvo, debido a que la mayoría de las partículas activas finas o 25 ultrafinas necesitan adherirse a las superficies de las partículas del vehículo, puesto que de otro modo la naturaleza cohesiva de las partículas activas todavía domina al polvo y da como resultado una mala capacidad de fluidez. El área superficial de las partículas del vehículo disponible para que las partículas finas se adhieran disminuye al aumentar el diámetro de las partículas del vehículo. Sin embargo, las propiedades de fluidez tienden a empeorar al disminuir el diámetro.... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar una formulación de polvo para un dispositivo pasivo, en el que las partículas de glicopirrolato se comuelen con estearato de magnesio, las partículas de lactosa se comuelen por separado con estearato de magnesio y las partículas de glicopirrolato y lactosa comolidas se combinan a continuación.

2. Un método como se reivindica en la Reivindicación 1, en el que la comolienda es por Mechanofusion, Cyclomixing o molienda por impacto tal como molienda de bolas, molienda de chorro o molienda que utiliza un homogeneizador 5 de alta presión o combinaciones de estos.

3. Un método como se reivindica en la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, en el que las partículas de glicopirrolato y las partículas de lactosa se comuelen utilizando diferentes procesos de molienda.

4. Un método como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las partículas de glicopirrolato tienen un diámetro de menos de 10 µm. 10

5. Un método como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la formulación de polvo incorpora estearato de magnesio en la superficie tanto de las partículas de glicopirrolato como de las partículas de lactosa.

6. Una formulación de polvo para un dispositivo pasivo que comprende glicopirrolato, estearato de magnesio y lactosa, en el que la formulación de polvo incorpora estearato de magnesio en la superficie tanto de las partículas de 15 glicopirrolato como de las partículas de lactosa y en el que cuando se añade estearato de magnesio al glicopirrolato, la cantidad utilizada es de un 3 a un 8% p/p.

7. Una formulación de polvo de acuerdo con la reivindicación 6, pudiendo obtenerse la formulación comoliendo partículas de glicopirrolato con estearato de magnesio, comoliendo por separado partículas de lactosa con estearato de magnesio y combinando las partículas de glicopirrolato comolidas y de lactosa comolidas. 20

8. Una formulación de polvo de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en la que el estearato de magnesio forma un recubrimiento discontinuo en las superficies de las partículas de glicopirrolato y de lactosa.

9. Un método o formulación de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en los que la formulación de polvo tiene una densidad compactada de al menos 0, 1 g/cc.