FORMULACIÓN DE MEDICAMENTO ACUOSA DE ÁCIDO 4-[((4-CARBOXIBUTIL)-{2-[(4-FENETIL-BENCIL)OXI]-FENETIL}AMINO)METIL]BENZOICO.

Formulación de medicamento acuosa, que contiene ácido 4-[((4-carboxibutil)-{2-[(4-fenetilbencil)oxi]fenetil}amino)metil]benzoico (compuesto 1) o una sal del mismo y amino-2-(hidroximetil)-2-propanodiol-1,3 (trometamol).

La presente invención se refiere a una formulación de medicamento acuosa que contiene ácido 4-[((4-carboxibutil)-{2[(4-fenetilbencil)-oxi]fenetil}amino)metil]benzoico o una sal del mismo y amino-2-(hidroximetil)-2-propanodiol-1,3 (trometamol).

El ácido 4-[((4-carboxibutil)-{2-[(4-fenetilbencil)-oxi]fenetil}amino)metil]benzoico (compuesto 1) es un activador de la guanilatociclasa soluble con efecto sobre el sistema cardiocirculatorio y se corresponde con la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

El compuesto 1 y su efecto sobre la guanilatociclasa soluble se describió por vez primera en el documento WO 01/19780. Sin embargo el documento WO 01/19780 no describe preparación farmacéutica alguna que sea adecuada para la administración por vía parenteral. De forma particular para el tratamiento de pacientes en unidades de cuidados intensivos, que no pueden proceder a la toma por vía oral es necesaria una solución para infusión que se pueda administrar por vía parenteral.

Para una aplicación por vía parenteral rigen particularmente dos motivos:

1) Una administración por vía oral de la sustancia es sólo posible con múltiples tomas diarias debido al corto periodo de semivida de la sustancia. Simultáneamente es contraproducente el desarrollo de una formulación de retardo clásica de modo que se absorba la sustancia sólo desde la parte superior del tracto gastrointestinal en cantidades suficientes.

2) El compuesto I se desarrolla para la aplicación con insuficiencia cardiaca aguda. La aplicación del principio activo se realiza aquí normalmente en cuidados intensivos. Con pacientes de cuidados intensivos correspondientes es difícil una aplicación de fármacos por vía oral. La administración de una infusión por vía intravenosa por el contrario asegura ka complacencia y posibilita una dosificación exacta ajustada al individuo. Por tanto una solución por vía intravenosa es en este caso la formulación elegida.

En el marco de los trabajos de desarrollo se ha encontrado que la solubilidad no es suficiente en disolventes fisiológicos habituales para obtener soluciones físicamente estables.

El objetivo es formular a pesar de este problema soluciones de infusión compatibles y al mismo tiempo estables al almacenamiento. A este respecto el uso de coadyuvantes está limitado a sustancias que son válidas para autorización de un medicamento para vía parenteral en todo mundo.

Se ha encontrado ahora que un ajuste del pH con tampones habituales no conduce a una formulación estable con suficiente solubilidad.

De forma sorprendente el compuesto 1 forma con amino-2-(hidroximetil)-2-propanodiol-1,3 (trometamol) una sal que presenta una solubilidad suficiente con un valor del pH por debajo de 9,0 y por tanto puede servir como base para una formulación estable y compatible fisiológicamente. El trometamol es conocido para el especialista en la técnica. Al mismo tiempo el uso de trometamol presenta la ventaja de que evita una reducción del valor de pH durante el almacenamiento, y con ello una precipitación del principio activo relacionada debida a la solubilidad reducida, mediante el buen efecto de tamponado de trometamol en el intervalo de pH entre 8 y 9.

La dosis diaria oportuna para el compuesto 1 se encuentra en el intervalo de 2 a 20 mg, en una botella de 50 ml. A partir de esto para las prescripciones de dosis oportunas para el principio activo (2 a 20 mg en 50 ml) resulta una concentración de principio activo final en la solución en el intervalo entre 0,04 y 0,4 mg/ml. La solubilidad del principio activo en un vehículo adecuado a temperatura ambiente debería ser superior al menos en el factor de 3 (suplemento de seguridad), de forma particular para evitar también con un almacenamiento en frío de las soluciones precipitaciones debidas a una solubilidad demasiado baja.

Debido a varios grupos ionizables del compuesto 1 (pKs1: 4,0 / pKs2: 4,7 / pKs3: 8,3) se llevaron a cabo ensayos que mejoran la solubilidad mediante ajuste del valor del pH a valores mayores de pH 7,4. El aumento del valor del pH está limitado no obstante por el uso como infusión. Los valores de pH a partir de pH 9,0 son valores límite en lo que respecta a la compatibilidad fisiológica. El uso de tampones y bases habituales no condujo a una formulación accesible. La tabla 1 muestra las solubilidades del compuesto 1 en distintos medios tampón.

Tabla 1: solubilidad del compuesto I en distintos medios tampón

Nombre del tampón Valor real del pH Solubilidad de saturación [mg/ml] Solución de tampón fosfato 6,0 0,0002 Solución de tampón tetrabutilamonio 7,0 0,0128 Solución de tampón fosfato 7,2 0,0084 Solución de tampón fosfato 7,4 0,0215 Tampón de solución salina-fosfato 7,4 0,0190 Tampón de ácido cítrico-fosfato 7,4 0,0131 Solución de tampón fosfato (0,2 M) 7,5 0,0158 Solución de tampón fosfato (0,3 M) 7,5 0,0013 Solución de tampón HEPES 7,5 0,0358 Solución de tampón de citrato de sodio 7,8 0,1601 Solución de tampón fosfato 8,0 0,0032 Tampón de ácido cítrico-fosfato 8,0 0,0642 Solución de tampón fosfato 9,0 0,6826 Solución de tampón de cloruro de amonio 9,5 75,7 Solución de tampón de dietanolamina 10,0 89,8

El trometamol se puede usar en la formulación fundamentalmente en una concentración de 0,002 a 0,2 M. Resulta ser especialmente favorable una concentración de 0,01 M. Con concentraciones demasiado bajas no es suficiente el efecto del tampón para asegurar una formulación estable. Con concentraciones demasiado altas se tiene que contar con efectos farmacológicos no deseados ya que la carga en tampón sobre el tampón sanguíneo fisiológico es demasiado alta. En concentraciones superiores se usa trometamol por vía intravenosa como sustancia activa contra la hiperacidez. A este respecto el fabricante (Braun, Melsungen) recomienda no superar una concentración de 0,3 M en infusiones. Desde el punto de vista tóxico-farmacológico hay que procurar conseguir una concentración de trometamol lo más baja posible.

Una concentración del compuesto 1 de 0,5 mg/ml corresponde a una molaridad de 0,001 M de modo que se asegura una formación de sal completa para concentraciones de hasta 0,5 mg/ml ya con concentraciones de trometamol de 0,0015 M y superiores.

Si bien a concentraciones en el intervalo de aproximadamente 0,2 a 0,5 mg/ml el uso de trometamol en las soluciones es esencial para la solubilidad del compuesto 1, es también ventajoso el uso de trometamol como coadyuvante para soluciones de infusión en soluciones a baja concentración del compuesto 1..

Ensayos de dilución en soluciones con un contenido en principio activo de 0,05 mg/ml mostraron que estos sólo se pueden diluir en un intervalo de pH estable y por tanto sin problemas si se tamponan con una cantidad suficiente de trometamol.

Sin uso de trometamol y con uso de trometamol en una concentración de sólo 0,001 M, el valor del pH disminuye ya notablemente con una menor dilución (1+5). Existe aquí un riesgo alto de que el principio activo precipite con diluciones con otras soluciones para infusión (tabla 2 a-c).

Tabla 2: diluibilidad de soluciones que contienen el compuesto 1

a) Sin trometamol: Relación de mezcla 1+5 1+10 1+250 Medio de dilución Sol. de NaCl Sol. de NaCl Sol. de NaCl Volumen final tras dilución 251 ml 275 ml 300 ml Valor de pH antes de la dilución 8,51 8,51 8,51 Valor de pH del medio de dilución 6,18 6,21 6,14 Valor de pH tras dilución 6,40 6,58 6,70 b) con trometamol 0,001 molar: Relación de mezcla 1+5 1+10 1+250 Medio de dilución Sol. de NaCl Sol. de NaCl Sol. de NaCl Volumen final tras dilución 251 ml 275 ml 300 ml Valor de pH antes de la dilución 8,69 8,68 8,69 Valor de pH del medio de dilución 6,25 6,06 6,12 Valor de pH tras dilución 8,43 8,05 6,61 c) con trometamol 0,01 molar: Relación de mezcla 1+5 1+10 1+250 Medio de dilución Sol. de NaCl Sol. de NaCl Sol. de NaCl Volumen final tras dilución 251 ml 275 ml 300 ml Valor de pH antes de la dilución 8,74 8,74 8,74 Valor de pH del medio de dilución 6,06 6,01 5,95 Aspecto de la solución Transparente Transparente Transparente

En los ensayos de valoración se pudo demostrar que una acidificación con ácido clorhídrico 0,01 N en soluciones sin trometamol ya conduce con adición de menos de 1 ml todo el contenido de una botella de infusión de 50 ml a una caída del pH tan fuerte que precipita el principio activo. Con una adición de tampón de trometamol 0,001 M se observan precipitaciones con adición de aproximadamente 5 ml de ácido clorhídrico 0,01 N. La solución... [Seguir leyendo]

1. Formulación de medicamento acuosa, que contiene ácido 4-[((4-carboxibutil)-{2-[(4-fenetilbencil)oxi]fenetil}amino)metil]benzoico (compuesto 1) o una sal del mismo y amino-2-(hidroximetil)-2-propanodiol-1,3 (trometamol).

2. Formulación de medicamento acuosa según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene compuesto (1) o una sal del mismo en una cantidad del 0,0005 a 1 % (referido a la cantidad del compuesto 1).

3. Formulación de medicamento acuosa según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque contiene agentes de isotonicidad en una cantidad tal que se obtienen soluciones con una tonicidad de 250 a 430 mOsmol/kg.

4. Formulación de medicamento acuosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque contiene de 0,1 a 300 mmol/l de amino-2-(hidroximetil)-2-propanodiol-1,3 (trometamol).

5. Formulación de medicamento acuosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la aplicación por vía parenteral en seres humanos y animales.

6. Procedimiento para la preparación de una formulación de medicamento acuosa del compuesto (1) o de una sal del mismo, caracterizado porque se usa para la formulación amino-2-(hidroximetil)-2-propanodiol-1,3 (trometamol).

7. Procedimiento para la preparación de una formulación acuosa del compuesto (1) o de una sal del mismo según la reivindicación 6, en el que una solución del compuesto (1) o de una sal del mismo con una concentración del compuesto (1) o de una sal del mismo de más del 0,0005 % (p/v) hasta la concentración de saturación del compuesto 1

o de la sal del mismo a temperatura ambiente se lleva con una solución portadora de infusión, que contiene amino-2(hidroximetil)-2-propanodiol-1,3 (trometamol), a una concentración de uso adecuada para la administración por vía parenteral.

8. Procedimiento según la reivindicación 7 en el que se usa una solución del compuesto (1) con una concentración de más del 0,0005 % (p/v) al 1 % (p/v) (referido a la cantidad de compuesto 1).

9. Uso de una solución acuosa del compuesto (1) y amino-2-(hidroximetil)-2-propanodiol-1,3 (trometamol) en agua con una concentración del compuesto (1) (referido a la cantidad del compuesto 1) de más del 0,0005 % (p/v) al 1 % (p/v) para la preparación de un medicamento para la administración por vía parenteral.