FORMULACIÓN DE AEROSOL QUE COMPRENDE SAL L-TARTRATO DE LEVALBUTEROL.

El L-tartrato de levalbuterol en forma cristalina, que está en forma micronizada

La presente invención se refiere a una formulación de un aerosol que comprende una sal de levalbuterol que está adaptada para su administración usando un inhalador de dosis medidas, y a un procedimiento para preparar la sal. El documento US 3.644.353 describe el albuterol (salbutamol) y sus sales fisiológicamente aceptables, y sugiere que se pueden administrar usando un inhalador de dosis medidas. Los inhaladores de dosis medidas que contienen sulfato de albuterol se pueden conseguir comercialmente.

El levalbuterol (también conocido como (R)-albuterol) es un agonista beta, útil como relajante del tejido muscular liso, por ejemplo en el tratamiento de broncoespasmos en pacientes que padecen asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Se puede conseguir comercialmente como una sal, hidrocloruro de levalbuterol, en una formulación de una solución adaptada para su administración por inhalación usando un nebulizador, y que se vende en los Estados Unidos bajo el nombre de marca XOPENEX√. En la Patente de EE.UU. número 5.545.745, se describe un procedimiento para la preparación de hidrocloruro de levalbuterol. Se ha descubierto que los cristales de hidrocloruro de levalbuterol, obtenidos por este procedimiento, son de forma similar a láminas y poseen propiedades generalmente no deseables en un producto destinado a su administración usando un inhalador de dosis medidas.

Sería deseable administrar levalbuterol usando un inhalador de dosis medidas (IDM).

Las partículas de los ingredientes activos para su distribución a los pulmones de pacientes que usan un IDM deben cumplir algunos criterios exigentes. El paciente debe ser capaz de recibir dosis reproducibles de una cantidad de partículas, segura y eficaz, en lo más profundo de los pulmones. Por eso, las partículas del ingrediente activo deben ser de un tamaño microscópico estable, dentro de un intervalo de distribución aceptable. En particular, deben ser resistentes a la aglomeración en grandes grupos de partículas, y no deben cambiar de tamaño o de morfología durante el almacenamiento bajo condiciones variables de temperatura y de humedad relativa, o en presencia de componentes de la formulación, tales como vehículos o agentes propulsores. Preferiblemente, tendrán una forma aerodinámicamente favorable, como por ejemplo una fibra (Crowder T. M., y colaboradores, Pharmaceutical Research, Volumen 19, Nº 3, marzo de 2002).

El documento CN 1382685 describe un procedimiento para preparar (R)-albuterol a partir de albuterol racémico formando una sal con el ácido L-tartárico y aislando la sal en forma cristalina.

Se ha descubierto ahora que los cristales de la sal que se pueden obtener haciendo reaccionar levalbuterol con ácido L-tartárico, poseen propiedades particularmente deseables en un producto en forma de partículas que se va a formular para su administración por inhalación.

Según un aspecto, por lo tanto, la presente invención proporciona L-tartrato de levalbuterol en forma cristalina, que está en forma micronizada.

Según otro aspecto, por lo tanto, la presente invención proporciona una formulación de un aerosol adaptado para su administración usando un inhalador de dosis medidas, comprendiendo la formulación del aerosol el L-tartrato de le35 valbuterol de la invención y un agente propulsor.

El L-tartrato de levalbuterol es un hemitartrato; es decir contiene medio mol de ácido L-tartárico por mol de levalbuterol.

Se ha descubierto que el L-tartrato de levalbuterol se puede obtener en forma de cristales aciculares que poseen propiedades particularmente ventajosas. Por eso, se ha descubierto que los cristales van a ser particularmente resistentes a la aglomeración cuando están micronizados y, a diferencia de los cristales de la sal de hidrocloruro, van a poseer excelente estabilidad, tanto como fármaco a granel como en presencia de los componentes de la formulación del aerosol, como por ejemplo el etanol. Por lo tanto, proporcionan un medio para la distribución eficaz, en dosis reproducibles, de levalbuterol en forma de aerosol a partir de un inhalador de dosis medidas, en los pulmones de pacientes que requieren el tratamiento.

45 Los cristales se han preparado a partir de (R)-bencilalbuterol mediante un procedimiento descrito aquí más adelante en el Ejemplo 1. Se ha descubierto que la selección de (R)-bencilalbuterol como el material de partida para el procedimiento, y las condiciones concretas del procedimiento, seleccionaban a todos los efectos la calidad y las propiedades de los cristales formados. Sin embargo, los expertos en la técnica apreciarán que se pueden idear procedimientos alternativos (no acordes con la invención) para producir cristales que tengan propiedades esencialmente equivalentes a las del producto del Ejemplo 1.

Se ha descubierto que los cristales obtenidos por el procedimiento del Ejemplo 1 son agujas de dimensiones aproximadas de 10-50 micrómetros de longitud y 0,2 a 4 micrómetros de anchura (mediante examen microscópico), y contienen muy bajos niveles de sustancias residuales. Se halló que el contenido de etanol (procedente del disolvente de cristalización) era de aproximadamente el 0,5% en peso después de secar.

Las partículas de ingredientes activos para su administración por inhalación tienen, deseablemente, un diámetro aerodinámico de 1 a 10 micrómetros, preferiblemente de 1 a 5 micrómetros. Si es necesario, el tamaño de las partículas obtenidas por cristalización se puede reducir convenientemente por micronización.

Se ha descubierto que los cristales que tienen un contenido reducido de etanol (0,3%) no dan fácilmente una distribución estable del tamaño de partícula después de la micronización.

Según otro aspecto, por lo tanto, los cristales de L-tartrato de levalbuterol de la presente invención contienen al menos 0,3%, por ejemplo al menos 0,4% de etanol, como por ejemplo de 0,4 a 0,7% de etanol, preferiblemente de 0,4 a 0,5%.

El agente propulsor puede ser cualquier agente propulsor adecuado usado en la formulación de aerosoles, por ejemplo un hidrofluoroalcano (HFA), como por ejemplo el 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134) o el 1,1,1,2,3,3,3heptafluoropropano (HFA227). Se prefiere el HFA134. El agente propulsor puede comprender al menos 90% en peso de la formulación del aerosol.

La formulación del aerosol puede comprender, además, un agente tensioactivo. El agente tensioactivo sirve para estabilizar el L-tartrato de levalbuterol en una suspensión, y puede servir también como un lubricante de la válvula en el inhalador de dosis medidas. En la Patente de EE.UU. número 5.225.183, se describen ejemplos de agentes tensioactivos usados en formulaciones de aerosoles. Un agente tensioactivo preferido es el ácido oléico. El agente tensioactivo, cuando está presente, puede estar presente en una cantidad de 1:100 a 1:10 de agente tensiactivo: Ltartrato de levalbuterol, preferiblemente aproximadamente 1:20.

La formulación del aerosol puede comprender además un co-disolvente. Una función del co-disolvente en la formulación del aerosol es facilitar la disolución del agente tensioactivo, que puede tener una pobre solubilidad en el agente propulsor. Puede ser cualquier vehículo adecuado usado en las formulaciones de aerosoles. Un co-disolvente preferido es el etanol, especialmente el etanol deshidratado. El contenido de etanol puede ser de hasta el 10% en peso de la formulación del aerosol, como por ejemplo del 2 al 6%.

Los inhaladores de dosis medidas comprenden un bote que contiene una formulación de un aerosol, una válvula dosificadora, y un vástago de la válvula. Al utilizarlo, el paciente pulsa el vástago de la válvula e inhala, dando lugar a que sea administrada una dosis de la formulación y sea recogida por los pulmones del paciente.

Por consiguiente, la formulación del aerosol de la presente invención se puede usar para preparar un inhalador de dosis medidas que compren de un bote que contiene una formulación de un aerosol como se describe en la presente memoria descriptiva, una válvula dosificadora y un vástago de una válvula.

Preferiblemente, la superficie interior del bote está revestida, por ejemplo con un polímero protector. El inhalador tiene, preferiblemente, una abertura con un diámetro en el intervalo de 0,25 a 0,58 mm, más preferiblemente de 0,25 a 0,48 mm, como por ejemplo de 0,30 a 0,36 mm.

En una realización, el inhalador de dosis medidas contiene, sustancialmente, una formulación de un aerosol... [Seguir leyendo]

1. El L-tartrato de levalbuterol en forma cristalina, que está en forma micronizada.

2. El L-tartrato de levalbuterol según la reivindicación 1, que contiene de 0,3 a 0,7% de etanol.

3. Una formulación de un aerosol adaptada para su administración usando un inhalador de dosis medidas, comprendiendo la formulación del aerosol L-tartrato de levalbuterol en forma micronizada como se define en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, y un agente propulsor.

4. Una formulación de un aerosol según la reivindicación 3, en la que el agente propulsor es un hidrofluoroalcano.

5. Una formulación de un aerosol según la reivindicación 3, en la que el agente propulsor es 1,1,1,2tetrafluoroetano.

6. Una formulación de un aerosol según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, que comprende además un agente tensioactivo.

7. Una formulación de un aerosol según la reivindicación 6, en la que el agente tensioactivo es ácido oleico.

8. Una formulación de un aerosol según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, que comprende además un co-disolvente.

9. Una formulación de un aerosol según la reivindicación 8, en la que el co-disolvente es etanol.

10. Un procedimiento para la preparación de cristales de L-tartrato de levalbuterol en forma micronizada, que comprende combinar una solución de levalbuterol con una solución de ácido L-tartárico, recuperar los cristales de Ltartrato de levalbuterol, secar los cristales, y luego micronizar los cristales.

11. Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que el disolvente usado en cada solución comprende etanol.

12. Un procedimiento según la reivindicación 11, en el que la solución de levalbuterol se combina con la solución de ácido L-tartárico a una temperatura en el intervalo de 48 a 60ºC.

13. Un procedimiento según la reivindicación 12, en el que la solución de levalbuterol se combina con la solución de ácido L-tartárico a una temperatura en el intervalo de 50 a 53ºC.

14. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el que la concentración de levalbuterol en la solución de levalbuterol está en el intervalo de 0,38 a 0,43 moles por litro.

15. Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que la concentración de ácido L-tartárico en la solución de ácido L-tartárico está en el intervalo de 0,94 a 1,06 moles por litro.

16. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, en el que el tartrato de L-tartrato de levalbuterol se ha preparado hidrogenando R-bencilalbuterol en presencia de paladio sobre carbono.

17. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, en el que el secado de los cristales se realiza a vacío y a una temperatura en el intervalo de 35 a 40ºC