DERIVADOS DEL 5-HIDROXI-BENZOTIAZOL QUE TIENEN ACTIVIDAD AGONISTA DEL ADRENORECEPTOR BETA-2.

Derivados del 5-hidroxi-benzotiazol que tienen actividad agonista del adrenorecptor beta-2 Esta invención se relaciona con los compuestos orgánicos, su preparación y uso como productos farmacéuticos. WO 99/09018 revela los derivados de la benzotiazolona que tienen actividades agonistas selectivas del receptor beta-2. WO 2004/016601 revela los derivados del benzotiazol que tienen actividad agonista del adrenoreceptor beta-2. La invención proporciona en un aspecto un compuesto de fórmula XI en su forma libre o de sal o de solvato, en donde T es como se muestra en la siguiente tabla 2   T 3   (continuación) 4   (continuación)   (continuación) Los términos utilizados en esta especificación tienen los siguientes significados: "Opcionalmente sustituido en una, dos o tres posiciones" como se utiliza en este documento significa que el grupo al que se refiere puede ser sustituido en una, dos o tres posiciones por una o cualquier combinación de los radicales que figuran a continuación. "Halo" o "halógeno" como se utiliza en este documento indica un elemento que pertenece al grupo 17 (anteriormente grupo VII) de la Tabla Periódica de los Elementos, el cual puede ser, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo. Preferiblemente halo o halógeno es cloro. "Alquilo C1-C10" como se utiliza en este documento indica un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. "Alcoxi C1-C10" como se utiliza en este documento indica un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. "Cicloalquilo C3-C10" como se utiliza en este documento indica un cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo un grupo monocíclico tal como un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo, o un grupo bicíclico tal como bicicloheptilo o biciclooctilo. Preferiblemente el cicloalquilo C3-C10 es un cicloalquilo C3-6, especialmente ciclopentilo o ciclohexilo. "Halo-alquilo C1-C10" como se utiliza en este documento indica un alquilo C1-C10 como se ha definido anteriormente sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno, dos o tres átomos de halógeno. Preferiblemente un halo-alquilo C1-C10 es el fluoro-alquilo C1-C4. "Arilo C6-C10" como se utiliza en este documento indica un grupo aromático carbocíclico monovalente que contiene de 6 a 10 átomos de carbono y el cual puede ser, por ejemplo, un grupo monocíclico tal como fenilo o un grupo bicíclico tal como naftilo. Preferiblemente un arilo C6-C10 es el arilo C6-C8, especialmente fenilo. "grupo carbocíclico C3-C15" como se utiliza en este documento indica un grupo carbocíclico que tiene de 3 a 15 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo un grupo monocíclico, ya sea aromático o no-aromático, tal como un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o fenilo, o un grupo bicíclico tal como biciclooctilo, biciclononilo, biciclodecilo, indanilo o indenilo. "anillo heterocíclico de 5- o 6- miembros que contiene al menos un anillo heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre" como se utiliza en este documento puede ser, por ejemplo, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, furano, tiadiazol, isotiazol, tiofeno, oxadiazol, piridina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, morfolino, triazina, oxazina o tiazol. Los anillos heterocíclicos de 5- o 6- miembros preferidos incluyen anillos insaturados tales como piridina, furano y tiofeno. "Solvato" como se utiliza en este documento indica un complejo molecular que comprende un compuesto de la presente invención y una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo etanol. El término "hidrato" se utiliza cuando el solvente es agua. 6 A lo largo de esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto exija otra cosa, la palabra "comprenden", o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", se entenderá que implica la inclusión de un número entero indicado o etapa o grupo de números enteros o etapas pero no la exclusión de cualquier número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas. Los compuestos representados por la fórmula XI, son capaces de formar las sales de adición de ácido, particularmente sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula I, incluyen aquellos de ácidos inorgánicos, por ejemplo, hidrácidos tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico y ácido butírico, ácidos hidroxi alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácidos dicarboxílicos tales como ácido maleico o ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tales como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido difenilacético, ácido para-bifenil benzoico o ácido trifenilacético, ácidos hidroxi aromáticos tales como ácido o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, 1-hidroxinaftaleno- ácido 2-carboxílico o 3-hidroxinaftaleno-ácido 2-carboxílico, ácidos cinámicos tales como ácido 3-(2-naftalenil)propenoico, ácido para-metoxi cinámico o ácido para-metil cinámico, y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula XI, mediante conocidos procedimientos que forman sales. Los compuestos representados por la fórmula XI, pueden existir en formas de solvato o no solvato. Los solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen hidratos y solvatos en donde el solvente de cristalización puede ser sustituido de forma isotópica, por ejemplo D2O, d6-acetona o d6-DMSO. Los compuestos representados por la fórmula XI, incluyen al menos un átomo de carbono asimétrico y por lo tanto existen en formas isoméricas individuales ópticamente activas o como mezclas de estas, por ejemplo como mezclas racémicas o diastereoméricas. La presente invención abarca isómeros R y S individuales ópticamente activos así como mezclas, por ejemplo mezclas racémicas o diastereoméricas, de estos. Estos isómeros se pueden separar por técnicas convencionales, por ejemplo por cristalización fraccional o cromatografía de columna. Los compuestos específicos especialmente preferidos de la invención son aquellos descritos a continuación en los Ejemplos. La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula XI, en su forma libre o de sal o de solvato. Se pueden preparar mediante un proceso que comprende: (i)   (A) la reacción de un compuesto de fórmula II donde R a y R b son grupos protectores y R c es un alquilo C1-C4 o arilo C6-C10, con un compuesto de fórmula III H2N-T III donde T es como se ha definido anteriormente; o (B) la reacción de un compuesto de fórmula IIA 7   donde R a y R b son grupos protectores, con un compuesto de fórmula III, donde T es como se ha definido anteriormente; (ii) la eliminación de los grupos protectores; y (iii) la recuperación del compuesto resultante de la fórmula I, en su forma libre o de sal o de solvato. La variante A del proceso, se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para la reacción de ésteres de ácido sulfónico con aminas o análogamente como se describe a continuación en los Ejemplos. R c es preferiblemente un alquilo C1-C4, pero especialmente metilo. La reacción convenientemente se lleva a cabo en un solvente orgánico tal como tolueno. La temperatura de reacción es convenientemente de 0C a 200C, preferiblemente de 70C a 100C, especialmente de 80C a 90C. La temperatura se puede lograr mediante el calentamiento convencional o por irradiación de microondas. La variante B del proceso, se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para la reacción de epóxidos con aminas o análogamente como se describe a continuación en los Ejemplos. La reacción convenientemente se lleva a cabo en un solvente orgánico tal como tolueno. La temperatura de reacción es convenientemente de 0C a 200C, preferiblemente de 70C a 100C, especialmente de 80C a 90C. La temperatura se puede lograr mediante el calentamiento convencional o por irradiación de microondas. Los grupos protectores, R a y R b , se pueden seleccionar de acuerdo con la naturaleza del grupo funcional, por ejemplo como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999, cuya referencia también describe los procedimientos apropiados para la sustitución... [Seguir leyendo]

en su forma libre o de sal o de solvato, en donde T es como se muestra en la siguiente tabla T 22   (continuación) 23   (continuación) 24 (continuación) 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso como un producto farmacéutico. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en combinación con una sustancia farmacéutica antiinflamatoria, broncodilatadora, antihistamínica o antitusiva, dicho compuesto y dicha sustancia farmacéutica están en la misma o diferente composición farmacéutica. 4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente aceptable. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de una condición que se previene o alivia por la activación del adrenoreceptor ß2. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la condición es una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria. 7. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula XI, como se reivindica en la reivindicación 1 en su forma libre o de sal o de solvato, que comprende: (i)   (A) la reacción de un compuesto de fórmula II donde R a y R b son grupos protectores y R c es un alquilo C1-C4 o arilo C6-C10, con un compuesto de fórmula III H2N-T III   donde R a y R b son grupos protectores y R c es un alquilo C1-C4 o arilo C6-C10, con un compuesto de fórmula III H2N-T III donde T es como se define en la reivindicación 1; o (B) la reacción de un compuesto de fórmula IIA donde R a y R b son grupos protectores, con un compuesto de fórmula III, donde T es como se define en la reivindicación 1; (ii) la eliminación de los grupos protectores; y (iii) la recuperación del compuesto resultante de fórmula I, en su forma libre o de sal o de solvato. 8. Un compuesto de fórmula II donde R a y R b son alquilo C1-C4 y R c es alquilo C1-C4 o arilo C6-C10. 9. Un compuesto de fórmula IIA 26   donde R a y R b son alquilo C1-C4 27