DERIVADOS DE TRANS-3-AZA BICICLO(3.1.0)HEXANO.

Un compuesto de fórmula (I), en el que los centros estereogénicos están en configuración (1S,

2S,5R) Fórmula (I) **Fórmula** en la que A representa arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está mono- o di-sustituido independientemente, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4), trifluorometilo, -NR 2 R 3 y halógeno; B representa un átomo de hidrógeno o un grupo arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está mono-, di- o tri-sustituido independientemente, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4), trifluorometilo, ciano, - NR 2 R 3 , -NHSO2-alquilo(C1-4), -N(R 2 )C(O)R 3 y halógeno; n representa el número entero 0 ó 1; R 1 representa arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está mono-, di- o tri- sustituido independientemente, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y -NR 2 R 3 ; o R 1 representa un grupo fenilo, grupo que está mono-sustituido con un grupo seleccionado de morfolin-4-ilo y 4-metil- piperazinilo; o R 1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, un grupo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, un grupo 4H-benzo[1,3]dioxinilo, un grupo 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, un grupo 3-oxo-3,4-dihidro-2H- benzo[1,4]oxazinilo, un grupo 2H-cromenilo, un grupo 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo o un grupo cromanilo, grupos que no están sustituidos o están independientemente mono- o di-sustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4) y halógeno; R 2 representa hidrógeno o alquilo(C1-4); y R 3 representa hidrógeno o alquilo(C1-4); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

La presente invención se refiere a nuevos derivados de trans–3–aza–biciclo[3.1.0]hexano de fórmula (I) y a su uso como productos farmacéuticos. La invención también se refiere a aspectos relacionados, que incluyen procedimientos para preparar los compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen uno o varios 5 compuestos de fórmula (I) y especialmente a su uso como antagonistas del receptor de orexina.

Las orexinas (orexina A u OX–A y orexina B u OX–B) son novedosos neuropéptidos descubiertos en 1998 por dos grupos de investigación, la orexina A es un péptido de 33 aminoácidos y la orexina B es un péptido de 28 aminoácidos (Sakurai T. y col., Cell, 1998, 92, 573–585). Las orexinas se producen en las neuronas discretas del hipotálamo lateral y se unen a receptores acoplados a proteína G (receptores OX1 y OX2). El receptor de orexina 1 10 (OX1) es selectivo de OX–A, y el receptor de orexina 2 (OX2) es capaz de unirse a OX–A así como a OX–B. Se ha descubierto que las orexinas estimulan el consumo de alimento en ratas, lo cual sugiere un papel fisiológico para estos péptidos como mediadores en el mecanismo de retroalimentación central que regula la conducta alimenticia (Sakurai T. y col., Cell, 1998, 92, 573–585). Por otro lado, también se ha observado que las orexinas regulan los estados de sueño y vigilia, lo cual abre enfoques terapéuticos potencialmente novedosos para la narcolepsia, así 15 como para el insomnio y otros trastornos del sueño (Chemelli R. M. y col., Cell, 1999, 98, 437–451).

Los receptores de orexina se hallan en el cerebro de los mamíferos y pueden tener numerosas implicaciones en las patologías, como se sabe a partir de la literatura.

La presente invención proporciona derivados de trans–3–aza–biciclo[3.1.0]hexano, que son antagonistas no peptídicos de los receptores de orexina humana. Estos compuestos tienen un potencial uso particular en el 20 tratamiento de, por ejemplo, trastornos de la alimentación, trastornos de alcoholismo, trastornos del sueño o disfunciones cognitivas en trastornos psiquiátricos y neurológicos.

En la actualidad, se conocen varios compuestos de bajo peso molecular que tienen potencial para antagonizar específicamente OX1 u OX2, o ambos receptores al mismo tiempo. Los derivados de piperidina útiles como antagonistas del receptor de orexina se revelan en WO01/096302. Los derivados de N–aroílo amina cíclica se 25 revelan en WO02/090355.

La presente invención describe por primera vez derivados de trans–3–aza–biciclo[3.1.0]hexano como antagonistas del receptor de orexina.

i) Un primer aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en los que los centros estereogénicos están en una configuración (1S,2S,5R) 30

NHNR1OABOn

Fórmula (I)

en la que

A representa arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está mono– o di–sustituido 35 independientemente, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1–4), cicloalquilo(C3–6), alcoxi(C1–4), trifluorometilo, –NR2R3 y halógeno;

B representa un átomo de hidrógeno o un grupo arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está mono–, di– o tri–sustituido independientemente, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1–4), cicloalquilo(C3–6), alcoxi(C1–4), trifluorometilo, ciano, –40 NR2R3, –NHSO2–alquilo(C1–4),–N(R2)C(O)R3 y halógeno;

n representa el número entero 0 ó 1;

R1 representa arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo no está sustituido o está mono–, di– o tri–sustituido independientemente, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1–4), cicloalquilo(C3–6), alcoxi(C1–4), halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y –NR2R3; o R1 45 representa un grupo fenilo, grupo que está mono–sustituido con un grupo seleccionado de morfolin–4–ilo y 4–metil–

piperazinilo; o R1 representa un grupo 2,3–dihidro–benzofuranilo, un grupo 2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxinilo, un grupo 4H–benzo[1,3]dioxinilo, un grupo 2,3–dihidro–tieno[3,4–b][1,4]dioxinilo, un grupo 3–oxo–3,4–dihidro–2H–benzo[1,4]oxazinilo, un grupo 2H–cromenilo, un grupo 3,4–dihidro–2H–benzo[1,4]oxazinilo o un grupo cromanilo, grupos que no están sustituidos o están independientemente mono– o di–sustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1–4), alcoxi(C1–4) y halógeno; 5

R2 representa hidrógeno o alquilo(C1–4); y

R3 representa hidrógeno o alquilo(C1–4).

También forman parte de la invención los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o varios centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o varios átomos de carbono asimétricos. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) pueden estar presentes como 10 mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros se pueden separar de manera conocida para el experto en la técnica.

Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diversos restos químicos para los compuestos de acuerdo con la invención y se deberán aplicar de manera uniforme en toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones, a menos que una definición contraria expresamente mencionada proporcione una definición más amplia o más 15 acotada.

En la presente solicitud de patente, una flecha indica el punto de unión del radical dibujado. Por ejemplo, el radical dibujado a continuación

NSF

es el grupo 5–(4–fluoro–fenil)–2–metil–tiazol–4–ilo. 20

El término “halógeno” significa flúor, cloro, bromo o iodo, preferentemente flúor o cloro.

El término “alquilo(C1–4)”, solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo(C1–4) son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n–butilo, isobutilo, sec–butilo o terc–butilo. Se prefieren metilo y etilo, en especial metilo.

El término “cicloalquilo(C3–6)”, solo o en combinación, significa un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Los 25 ejemplos de grupos cicloalquilo(C3–6) son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Se prefieren ciclopropilo y ciclohexilo. Se prefiere más ciclopropilo.

El término “alcoxi(C1–4)”, solo o en combinación, significa un grupo de fórmula alquil(C1–4)–O–, en el cual el término “alquilo(C1–4)” tiene el significado mencionado antes, tales como metoxi, etoxi, n–propoxi, isopropoxi, n–butoxi, isobutoxi, sec–butoxi o terc–butoxi. Se prefieren metoxi y etoxi, en especial metoxi. 30

El término “arilo”, solo o en combinación, significa un grupo fenilo o naftilo. Se prefiere un grupo fenilo. El grupo arilo puede no estar sustituido o estar independientemente mono–, di– o tri–sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1–4), cicloalquilo(C3–6), alcoxi(C1–4), halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, –NR2R3, –NHSO2–alquilo(C1–4) y –N(R2)C(O)R3. En caso de que “A” represente “arilo”, el término preferentemente significa el grupo antes mencionado, el cual no está sustituido o está mono– o di–35 sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1–4), cicloalquilo(C3–6), alcoxi(C1–4), trifluorometilo, –NR2R3 y halógeno. Los ejemplos preferidos donde “A” representa “arilo” son fenilo no sustituido o mono– o di–sustituido... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I), en el que los centros estereogénicos están en configuración (1S,2S,5R)

Fórmula (I)

en la que 5

A representa arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está mono– o di–sustituido independientemente, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1–4), cicloalquilo(C3–6), alcoxi(C1–4), trifluorometilo, –NR2R3 y halógeno;

B representa un átomo de hidrógeno o un grupo arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está mono–, di– o tri–sustituido independientemente, donde los sustituyentes se seleccionan 10 independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1–4), cicloalquilo(C3–6), alcoxi(C1–4), trifluorometilo, ciano, –NR2R3, –NHSO2–alquilo(C1–4), –N(R2)C(O)R3 y halógeno;

n representa el número entero 0 ó 1;

R1 representa arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está mono–, di– o tri–sustituido independientemente, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste 15 en alquilo(C1–4), cicloalquilo(C3–6), alcoxi(C1–4), halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y –NR2R3; o R1 representa un grupo fenilo, grupo que está mono–sustituido con un grupo seleccionado de morfolin–4–ilo y 4–metil–piperazinilo; o R1 representa un grupo 2,3–dihidro–benzofuranilo, un grupo 2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxinilo, un grupo 4H–benzo[1,3]dioxinilo, un grupo 2,3–dihidro–tieno[3,4–b][1,4]dioxinilo, un grupo 3–oxo–3,4–dihidro–2H–benzo[1,4]oxazinilo, un grupo 2H–cromenilo, un grupo 3,4–dihidro–2H–benzo[1,4]oxazinilo o un grupo cromanilo, 20 grupos que no están sustituidos o están independientemente mono– o di–sustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1–4), alcoxi(C1–4) y halógeno;

R2 representa hidrógeno o alquilo(C1–4); y

R3 representa hidrógeno o alquilo(C1–4);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 25

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n representa el número entero 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el que

A representa arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está mono– o di–sustituido independientemente, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 30 alquilo(C1–4), cicloalquilo(C3–6), alcoxi(C1–4), trifluorometilo, –NR2R3 y halógeno;

B representa un átomo de hidrógeno o un grupo arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo no está sustituido o está mono–, di– o tri–sustituido independientemente, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1–4), cicloalquilo(C3–6), alcoxi(C1–4), trifluorometilo, –NR2R3 y halógeno;

R1 representa arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está mono–, di– o tri–35 sustituido independientemente, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1–4), cicloalquilo(C3–6), alcoxi(C1–4), halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y –NR2R3; o R1 representa un grupo fenilo, grupo que está mono–sustituido con un grupo seleccionado de morfolin–4–ilo y 4–metil–piperazinilo; o R1 representa un grupo 2,3–dihidro–benzofuranilo, un grupo 2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxinilo, un grupo 4H–benzo[1,3]dioxinilo, un grupo 2,3–dihidro–tieno[3,4–b][1,4]dioxinilo, un grupo 3–oxo–3,4–dihidro–2H–40 benzo[1,4]oxazinilo, un grupo 2H–cromenilo, un grupo 3,4–dihidro–2H–benzo[1,4]oxazinilo o un grupo cromanilo, grupos que no están sustituidos o están independientemente mono– o di–sustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1–4), alcoxi(C1–4) y halógeno;

R2 representa hidrógeno o alquilo(C1–4); y

R3 representa hidrógeno o alquilo(C1–4);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A representa arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o mono–sustituido, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1–4), cicloalquilo(C3–6), alcoxi(C1–4), –NR2R3 y halógeno; o una sal 5 farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que

R1 representa arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está mono–, di– o tri–sustituido independientemente, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1–4), alcoxi(C1–4), halógeno, ciano y trifluorometilo; o R1 representa un grupo 2,3–dihidro–10 benzofuranilo, un grupo 2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxinio–, un grupo 4H–benzo[1,3]dioxinilo, un grupo 2,3–dihidro–tieno[3,4–b] [1,4]dioxinilo, un grupo 3–oxo–3,4–dihidro–2H–benzo[1,4]oxazinilo, un grupo 2H–cromenilo, un grupo 3,4–dihidro–2H–benzo[1,4]oxazinilo o un grupo cromanilo, grupos que no están sustituidos o están independientemente mono– o di–sustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1–4) y halógeno; 15

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que

A representa un grupo fenilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo pirimidilo, un grupo [1,6]naftiridinilo o un grupo imidazo[1,2–a]piridilo, en el que el grupo no está sustituido o está mono–sustituido, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1–4), cicloalquilo(C3–6), alcoxi(C1–4), –NR2R3 y halógeno; 20

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que

A representa un grupo fenilo o un grupo tiazolilo, en el que el grupo no está sustituido o está mono–sustituido, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1–4) y –NR2R3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 25

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que

B representa un grupo fenilo, en el que el grupo no está sustituido o está mono– o di–sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1–4), alcoxi(C1–4), trifluorometilo y halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que 30

R1 representa un grupo fenilo, isoxazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo, indazolilo, benzo[d]isoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzo[2,1,3]tiadiazolilo, benzo[2,1,3]oxadiazolilo, 4H–furo[3,2–b]pirrolilo, pirrolo[2,1–b]tiazolilo, pirazolo[1,5–a]piridilo, imidazo[1,2–a]piridilo o imidazo[2,1–b]tiazolilo, en el que el grupo no está sustituido o está mono– o di–sustituido independientemente, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1–4), alcoxi(C1–4), halógeno y trifluorometilo; o R1 representa 35 un grupo 2,3–dihidro–benzofuranilo, un grupo 2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxinilo, un grupo 4H–benzo[1,3]dioxinilo, un grupo 2,3–dihidro–tieno[3,4–b][1,4]dioxinilo o un grupo cromanilo, grupos que no están sustituidos o están independientemente mono– o di–sustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1–4) y halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 40

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que

R1 representa un grupo fenilo, isoxazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo, indazolilo, benzo[d]isoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzo[2,1,3]tiadiazolilo, benzo[2,1,3]oxadiazolilo, 4H–furo[3,2–b]pirrolilo, pirrolo[2,1–b]tiazolilo, pirazolo[1,5–a]piridilo, imidazo[1,2–a]piridilo o imidazo[2,1–b]tiazolilo, en el que el grupo no está sustituido o está mono– o di–sustituido independientemente, en el que los sustituyentes se seleccionan 45 independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1–4), alcoxi(C1–4), halógeno y trifluorometilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que

R1 representa un grupo 2,3–dihidro–benzofuranilo, un grupo 2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxinilo, un grupo 4H–benzo[1,3]dioxinilo, un grupo 2,3–dihidro–tieno[3,4–b][1,4]dioxinilo o un grupo cromanilo, grupos que no están 50

sustituidos o están independientemente mono– o di–sustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1–4) y halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 8, en el que n representa el número entero 0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 12, en el que

R1 representa un grupo pirimidilo, en el que el grupo no está sustituido o está mono– o di–sustituido, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1–4), alcoxi(C1–4), halógeno, trifluorometilo, ciano y –NR2R3;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10

14. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

[(1S,2S,5R)–3–(bifenil–2–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido benzofuran–4–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–p–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido benzofuran–4–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(4–etil–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 15 benzofuran–4–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(4–fluoro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido benzofuran–4–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido benzofuran–4–carboxílico; 20

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–fluoro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido benzofuran–4–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(2–fluoro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 6–metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–o–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 6–metil–25 imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–fluoro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 6–Metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 6–Metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico; 30

{(1S,2S,5R)–3–[5–(4–fluoro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 6–Metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(4–etil–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida Ácido 6–Metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–amino–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 6–Metil–35 imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[2–amino–5–(3–fluoro–fenil)–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 6–Metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(bifenil–2–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 6–Metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico; 40

[(1S,2S,5R)–3–(2'–fluoro–bifenil–2–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 6–Metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(3'–metil–bifenil–2–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 6–Metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(3'–cloro–bifenil–2–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 6–Metil–45 imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(3',4'–dimetil–bifenil–2–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 6–Metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–4–fenil–pirimidin–5–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 6–Metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metoxi–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 6–Metil–5 imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–bromo–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 6–Metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 6–Metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico; 10

[(1S,2S,5R)–3–(2–tiofen–2–il–benzoil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 6–Metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–fenil–[1,6]naftiridin–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 6–Metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(6–cloro–2–fenil–imidazo[1,2–a]piridin–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del 15 ácido 6–Metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[4–(3–fluoro–fenil)–2–metil–tiazol–5–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 6–Metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2,3–Dihidro–benzo[1,4]dioxin–5–carboxílico; 20

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2,3–Dihidro–benzofuran–4–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2,3–Dihidro–benzofuran–7–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 6–Fluoro–25 4H–benzo[1,3]dioxin–8–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2,2–Dimetil–2,3–dihidro–benzofuran–7–carboxílico;

3–Bromo–N–[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–benzamida;

N–[(1S,2S,5R)–3–(2–Metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–3–trifluorometil–30 benzamida;

3–Cloro–N–[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–benzamida;

3,5–Dimetoxi–N–[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–benzamida;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2,5–35 Dimetil–2H–pirazol–3–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 1,3–Dimetil–1H–pirazol–4–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2–Etil–5–metil–2H–pirazol–3–carboxílico; 40

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 3,5–Dimetil–isoxazol–4–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido Quinolin–8–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 45 Isoquinolin–1–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido Quinolin–2–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 1H–Indol–3–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 1–Metil–5 1H–indol–3–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 1H–Indazol–3–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 1–Metil–1H–indazol–3–carboxílico; 10

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 1,2–Dimetil–1H–indol–3–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido Benzo[d]isoxazol–3–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 15 Imidazo[1,2–a]piridin–3–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido Pirazolo[1,5–a]piridin–3–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2,3–Dihidro–tieno[3,4–b][1,4]dioxin–5–carboxílico; 20

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 5–Fluoro–1–metil–1H–indol–2–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido Imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 3–Metil–25 imidazo[2,1–b]tiazol–2–carboxílico;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido Imidazo[2,1–b]tiazol–6–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 2,3–Dihidro–benzo[1,4]dioxin–5–carboxílico; 30

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 2,3–Dihidro–benzofuran–4–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 2,3–Dihidro–benzofuran–7–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 6–35 Fluoro–4H–benzo[1,3]dioxin–8–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 2,2–Dimetil–2,3–dihidro–benzofuran–7–carboxílico;

3–Bromo–N–{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–benzamida; 40

N–{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–Cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–3–trifluorometil–benzamida;

3–Cloro–N–{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–benzamida;

N–{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–Cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–3,5–dimetoxi–45 benzamida;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 2,5–Dimetil–2H–pirazol–3–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 1,3–Dimetil–1H–pirazol–4–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 2–5 Etil–5–metil–2H–pirazol–3–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 3,5–Dimetil–isoxazol–4–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido Quinolin–8–carboxílico; 10

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido Isoquinolin–1–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido Quinolin–2–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 15 1H–Indol–3–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 1–Metil–1H–indol–3–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 1H–Indazol–3–carboxílico; 20

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 1–Metil–1H–indazol–3–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 1,2–Dimetil–1H–indol–3–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 25 Imidazo[1,2–a]piridin–3–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido Pirazolo[1,5–a]piridin–3–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 2,3–Dihidro–tieno[3,4–b][1,4]dioxin–5–carboxílico; 30

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 5–Fluoro–1–metil–1H–indol–2–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido Imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 3–35 Metil–imidazo[2,1–b]tiazol–2–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[2–amino–5–(3–fluoro–fenil)–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 2,3–Dihidro–benzo[1,4]dioxin–5–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[2–amino–5–(3–fluoro–fenil)–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 2,3–Dihidro–benzofuran–4–carboxílico; 40

{(1S,2S,5R)–3–[2–amino–5–(3–fluoro–fenil)–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 2,3–Dihidro–benzofuran–7–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[2–amino–5–(3–fluoro–fenil)–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 6–Fluoro–4H–benzo[1,3]dioxin–8–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[2–amino–5–(3–fluoro–fenil)–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 45 2,2–Dimetil–2,3–dihidro–benzofuran–7–carboxílico;

N–{(1S,2S,5R)–3–[2–Amino–5–(3–fluoro–fenil)–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–3–trifluorometil–benzamida;

N–{(1S,2S,5R)–3–[2–Amino–5–(3–fluoro–fenil)–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–3–cloro–benzamida;

N–{(1S,2S,5R)–3–[2–Amino–5–(3–fluoro–fenil)–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–3,5–dimetoxi–5 benzamida;

{(1S,2S,5R)–3–[2–amino–5–(3–fluoro–fenil)–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 2,5–Dimetil–2H–pirazol–3–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[2–amino–5–(3–fluoro–fenil)–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 2–Etil–5–metil–2H–pirazol–3–carboxílico; 10

{(1S,2S,5R)–3–[2–amino–5–(3–fluoro–fenil)–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 3,5–Dimetil–isoxazol–4–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[2–amino–5–(3–fluoro–fenil)–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido Quinolin–8–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[2–amino–5–(3–fluoro–fenil)–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 15 Isoquinolin–1–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[2–amino–5–(3–fluoro–fenil)–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 1–Metil–1H–indol–3–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[2–amino–5–(3–fluoro–fenil)–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 1H–Indazol–3–carboxílico; 20

{(1S,2S,5R)–3–[2–amino–5–(3–fluoro–fenil)–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 1–Metil–1H–indazol–3–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[2–amino–5–(3–fluoro–fenil)–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido Imidazo[1,2–a]piridin–3–carboxílico;

{(1S,2S,5R)–3–[2–amino–5–(3–fluoro–fenil)–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 25 2,3–Dihidro–tieno[3,4–b][1,4]dioxin–5–carboxílico ;

{(1S,2S,5R)–3–[2–amino–5–(3–fluoro–fenil)–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 5–Fluoro–1–metil–1H–indol–2–carboxílico ;

{(1S,2S,5R)–3–[2–amino–5–(3–fluoro–fenil)–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido Imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico ; 30

{(1S,2S,5R)–3–[2–amino–5–(3–fluoro–fenil)–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 3–Metil–imidazo[2,1–b]tiazol–2–carboxílico ;

{(1S,2S,5R)–3–[2–amino–5–(3–fluoro–fenil)–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 1,2–Dimetil–1H–indol–3–carboxílico ;

2–Metoxi–N–[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–benzamida; 35

4–Cloro–2–metoxi–N–[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–benzamida;

3,4–Dicloro–N–[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–benzamida;

2–Cloro–4,5–difluoro–N–[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–benzamida; 40

3–Fluoro–2–metil–N–[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–benzamida;

5–Fluoro–2–metoxi–N–[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–benzamida;

2,5–Dimetil–N–[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–benzamida; 45

2–Cloro–4–fluoro–N–[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–benzamida;

3,5–Dimetil–N–[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–benzamida;

3–Ciano–N–[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–benzamida;

N–[(1S,2S,5R)–3–(2–Metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–2–morfolin–4–il–5 benzamida;

4–Cloro–N–[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–benzamida;

2,3–Dimetoxi–N–[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–benzamida;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2–Metil–10 imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 6–Trifluorometil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 3,6–Dimetil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico ; 15

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 3–Metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 6–Cloro–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 3–Oxo–20 3,4–dihidro–2H–benzo[1,4]oxazin–8–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2H–Cromen–5–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 4–Metil–3,4–dihidro–2H–benzo[1,4]oxazin–8–carboxílico ; 25

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido Croman–8–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 3,4–Dihidro–2H–benzo[1,4]oxazin–5–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 4–Metil–3–30 oxo–3,4–dihidro–2H–benzo[1,4]oxazin–8–carboxílico ; [(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 4–Metil–3,4–dihidro–2H–benzo[1,4]oxazin–5–carboxílico ;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(2,3–dicloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido Imidazo[1,2–a]piridin–3–carboxílico ;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3,4–dicloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 35 2,3–Dihidro–benzofuran–4–carboxílico ;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3,4–dimetil–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 2,3–Dihidro–benzofuran–4–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–fenil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2,3–Dihidro–benzofuran–4–carboxílico ; 40

[(1S,2S,5R)–3–(2–ciclopropil–5–fenil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2,3–Dihidro–benzofuran–4–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–dimetilamino–5–fenil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2,3–Dihidro–benzofuran–4–carboxílico ;

{(1S,2S,5R)–3–[2–dimetilamino–5–(3–fluoro–fenil)–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del 45 ácido 2,3–Dihidro–benzofuran–4–carboxílico ;

{(1S,2S,5R)–3–[2–dimetilamino–5–(3–fluoro–fenil)–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 2,3–Dihidro–tieno[3,4–b][1,4]dioxin–5–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(3–m–tolil–tiofen–2–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 6–Metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(3–p–tolil–tiofen–2–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 6–Metil–5 imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–m–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 6–Metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–p–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 6–Metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico ; 10

{(1S,2S,5R)–3–[2–(4–fluoro–fenil)–tiofen–3–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 6–Metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(4'–fluoro–bifenil–2–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2–Etil–5–metil–2H–pirazol–3–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(3'–fluoro–bifenil–2–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2–Etil–5–metil–2H–15 pirazol–3–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(4'–metil–bifenil–2–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2–Etil–5–metil–2H–pirazol–3–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(3'–metil–bifenil–2–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2–Etil–5–metil–2H–pirazol–3–carboxílico ; 20

{(1S,2S,5R)–3–[5–(4–fluoro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 2–Etil–5–metil–2H–pirazol–3–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–p–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2–Etil–5–metil–2H–pirazol–3–carboxílico ;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3–bromo–4–fluoro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida 25 del ácido 2–Etil–5–metil–2H–pirazol–3–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2–Etil–5–metil–2H–pirazol–3–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–dimetilamino–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2–Etil–5–metil–2H–pirazol–3–carboxílico ; 30

[(1S,2S,5R)–3–(2–amino–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2–Etil–5–metil–2H–pirazol–3–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–ciclopropil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2–Etil–5–metil–2H–pirazol–3–carboxílico ;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3,4–dimetil–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 35 2–Etil–5–metil–2H–pirazol–3–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–o–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2–Etil–5–metil–2H–pirazol–3–carboxílico ;

{(1S,2S,5R)–3–[5–(3,5–dimetil–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil}–amida del ácido 2–Etil–5–metil–2H–pirazol–3–carboxílico ; 40

{(1S,2S,5R)–2–[(5–Bromo–pirimidin–2–ilamino)–metil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–3–il}–[5–(3–cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–il]–metanona;

{(1S,2S,5R)–2–[(5–Bromo–pirimidin–2–ilamino)–metil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–3–il}–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–il)–metanona;

{(1S,2S,5R)–2–[(5–Bromo–pirimidin–2–ilamino)–metil]–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–3–il}–[5–(3–fluoro–4–metil–fenil)–2–45 metil–tiazol–4–il]–metanona;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido Benzoxazol–7–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2–Metil–benzoxazol–7–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 5 Benzotiazol–7–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 7–Cloro–benzofuran–4–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 7–Fluoro–benzofuran–4–carboxílico ; 10

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido Pirrolo[2,1–b]tiazol–7–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 6–Metil–pirrolo[2,1–b]tiazol–7–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 7–Cloro–2–15 metoxi–2,3–dihidro–benzofuran–4–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–p–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 1–Metil–1H–indol–3–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–p–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido Quinolin–8–carboxílico ; 20

[(1S,2S,5R)–3–(2–p–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 4–Metil–4H–furo[3,2–b]pirrol–5–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–p–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 3,4–Dihidro–2H–benzo[1,4]oxazin–5–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–p–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2,3–Dihidro–25 tieno[3,4–b][1,4]dioxin–5–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–p–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2–Etil–5–metil–2H–pirazol–3–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–p–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2,5–Dimetil–2H–pirazol–3–carboxílico ; 30

3–Bromo–N–[(1S,2S,5R)–3–(2–p–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–benzamida;

3–Cloro–N–[(1S,2S,5R)–3–(2–p–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–benzamida;

3–Metil–N–[(1S,2S,5R)–3–(2–p–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–benzamida;

[(1S,2S,5R)–3–(2–p–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido Benzo[2,1,3]tiadiazol–4–carboxílico ; 35

[(1S,2S,5R)–3–(2–p–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2,3–Dihidro–benzofuran–4–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–p–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido Benzoxazol–4–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–p–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2–Metil–40 benzoxazol–4–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–m–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 1–Metil–1H–indol–3–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–m–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido Quinolin–8–carboxílico ; 45

[(1S,2S,5R)–3–(2–m–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 4–Metil–4H–furo[3,2–b]pirrol–5–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–m–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido Pirrolo[2,1–b]tiazol–7–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–m–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 3,4–Dihidro–2H–5 benzo[1,4]oxazin–5–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–m–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2,3–Dihidro–tieno[3,4–b][1,4]dioxin–5–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–m–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2–Etil–5–metil–2H–pirazol–3–carboxílico ; 10

[(1S,2S,5R)–3–(2–m–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2,5–Dimetil–2H–pirazol–3–carboxílico ;

3–Bromo–N–[(1S,2S,5R)–3–(2–m–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–benzamida;

3–Cloro–N–[(1S,2S,5R)–3–(2–m–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–benzamida;

3–Metil–N–[(1S,2S,5R)–3–(2–m–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–benzamida; 15

[(1S,2S,5R)–3–(2–m–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido Benzo[2,1,3]tiadiazol–4–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–m–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido Benzo[2,1,3]oxadiazol–4–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–m–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2,3–Dihidro–20 benzofuran–4–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–m–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido Benzotiazol–7–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–m–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2–Metil–benzoxazol–4–carboxílico ; 25

[(1S,2S,5R)–3–(2–m–tolil–tiofen–3–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2–Metil–benzoxazol–7–carboxílico ;

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 2–Cloro–benzotiazol–4–carboxílico ; y

[(1S,2S,5R)–3–(2–metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–3–aza–biciclo[3.1.0]hex–2–ilmetil]–amida del ácido 30 Benzotiazol–4–carboxílico ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Una composición farmacéutica que contiene como principio activo, un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte. 35

16. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento.

17. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en todo tipo de trastornos del sueño, síndromes relacionados con el estrés, uso, abuso, búsqueda y dependencia de sustancias 40 psicoactivas, disfunciones cognitivas en la población sana y en trastornos psiquiátricos y neurológicos, trastornos de la alimentación o la bebida.