Un compuesto de la fórmula I, un racemato, un isómero ópticamente activo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

**(Ver fórmula)**en la que R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada; 10 R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 lineal o ramificado; Ar se selecciona entre un anillo carbocíclico mono-, di-o tricíclico aromático o heterocíclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un grupo constituido por O, S y N, en el que cada anillo individual es un anillo de 5 o 6 miembros, anillo que puede estar 15 no sustituido o sustituido con 1 a 5 de los grupos siguientes: halógeno, nitro, hidroxi, hidroximetilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-6 lineal o ramificado, alquenilo C2-6 lineal o ramificado, alcoxi C1-4, alquenoxi C2-4, fenoxi, benciloxi, carboxilo o amino; Y es hidrógeno o halógeno; n es un número entero de 1 a 4

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a derivados de tirosina sustituidos con N-acriloílo o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, a procedimientos para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como agonistas dej receptor de peroxisoma activado por proliferador (abreviadamente PPAR), en particular como agonistas dobles de PPARγ y PPARα, para la prevención y/o tratamiento de enfermedades metabólicas tales como diabetes e hiperlipidemia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los documentos WO 00/08002A1 WO 02/100403A1 se refieren a procedimientos para tratar la diabetes y una enfermedad cardiovascular usando un agonista de PPARγ en combinación con un agonista de PPARα, o un compuesto que activa PPARγ y PPARα, en los que se dan a conocer algunos compuestos que contienen ácido 3-fenilpropanoico sustituido con 2-(3-oxo-3-fenilprop-1-enilamina) y 2-alquil/alcoxi.

Los receptores de peroxima activados por proliferador (PPAR), a diferencia de receptores de glucocorticoides, receptores de tretinoína y receptores de tiroides son factores de transcripción dependientes de ligando que pertenecen a la superfamilia de receptores intranucleares. Los PPAR se pueden dividir en tres subtipos: PPARα, PPARγ y PPARδ (también conocido como PPARβ y NUC1) que son codificados por diferentes genes. Además, PPARγ tiene también dos isomorfos, esto es, PPARγ1 y PPARγ2. Estas dos proteínas difieren en sus 30 aminoácidos en el extremo NH2, que resultan del uso alternativo de promotor y el ensamblado diferencial del ARNn (Vidal-Puig, J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996).

El PPARα se expresa principalmente en tejidos, tales como el tejido adiposo pardo que tiene una alta capacidad catabólica para lípidos, seguido de riñon, corazón y músculos esqueléticos (Endocrinology, 1995, 137, 354). Puede controlar positiva o negativamente la expresión de genes relacionados con el metabolismo y el transporte intracelular de ácido graso (por ejemplo, la acil CoA sintetasa, proteína de unión de ácido graso y lipoproteinlipasa) y de genes de apolipoproteína (Al, All, CIII) relacionados con los metabolismos de colesterol y lípidos neutros. El PPARγ se encuentra a altos niveles en el tejido adiposo y a bajos niveles en los músculos esqueléticos, hígado, colon, retina y sistema inmunitario. Recientemente se ha encontrado, a altos niveles de macrófagos, incluida la célula de espuma ateroesclerótica. De la cual se expresó específicamente PPARγ2 predominantemente en el tejido adiposo. A diferencia, PPARγ1 tenía un amplia expresión en tejidos y se expresó al nivel máximo en riñón, intestinos y corazón. PPARγ actúa como regulador clave en la diferenciación de adipocitos y la expresión de genes sensibles a la insulina (J. Lipid Res., 1996, 37, 907).

PPARδ se expresa ubícuamente en los tejidos de organismos con células nerviosas en el centro. Actualmente se desconoce el significado fisiológico de PPARδ.

Los fármacos de tiazolidindiona, por ejemplo troglitazona y rosiglitazona, han demostrado clínicamente ser capaces de intensificar la acción de la insulina y reducir la glucemia en pacientes con diabetes de tipo 2. Se ha dado cuenta de que las tiazolidindionas son activantes de PPARγ potentes y selectivos y de unirse directamente a un receptor PPARγ

(J. M. Lehmann y otros, J. Biol. Chem. 2953-12956, 270 (1995)).

Los fibratos se usaron ampliamente como una clase de fármacos para tratar la hiperlipidemia, que puede rebajar en 20-50% los triglicéridos en suero, rebajar LDLc en 10-15% y aumentar HDLc en 10-15%. Evidencia experimental ha indicado que los efectos de los fibratos han sido mediados por activación de PPARα. Véase, por ejemplo, B. Staels y otros, Curr. Pharm. Des., 7-14, 3(1), 1997). La activación de PPARα dio por resultado la transcripción de enzimas que aumentaron el catabolismo de ácidos grasos y disminuyeron la resíntesis de ácidos grasos en el hígado (conduciendo a una disminución de la síntesis de triglicéridos y la producción/secreción de VLDL). Además, la activación de PPARα disminuyó la producción de apoC-lll. La reducción de la producción de apoC-lll (un inhibidor de la actividad de LPL) aumentó el aclaramiento de VLDL (J. Auwerx y otros, Atherosclerosis, J59-S37, 124 (supl.), 1996)).

Los resultados de la tecnología existente han demostrado que un agonista dual de PPARα y PPARγ tiene la ventaja adicional de reducir otra anomalía, en particular un contenido incrementado de triglicéridos, concomitante con la diabetes. Véase, por ejemplo, patente U.S. 5.478.852, documento WO 98/05331.

CONTENIDO DE LA INVENCIÓN

Es objetivo de la presente invención la búsqueda y el desarrollo de un compuesto de molécula pequeña como agonista de PPARα y PPARγ, compuesto que sea eficaz para tratar enfermedades, factores de riesgo o trastornos mediados por PPARα y/o PPARγ. Tras la investigación, la presente invención descubre que el compuesto que tiene la fórmula general I siguiente es un agonista de PPARα y PPARγ y, por tanto, es eficaz para prevenir y/o tratar enfermedades o síntomas, por ejemplo diabetes o hiperglucemia, asociadas con PPARα y PPARγ. Los inventores han descubierto además que el compuesto de fórmula I también tiene un excelente efecto reductor de lípidos.

Por tanto, en un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I, racematos, isómeros ópticamente activos o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos

**(Ver fórmula)**

en la que R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4

lineal o ramificado;

10 Ar se selecciona entre un anillo carbocíclico mono-, di-o tricíclico aromático o heterocíclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un grupo constituido por O, S y N, en el que cada anillo individual es un anillo de 5 o 6 miembros, anillo que puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 5 átomos de los grupos siguientes: halógeno, nitro, hidroxi, hidroximetilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-6 lineal o ramificado, alquenilo C2-6 lineal

15 o ramificado, alcoxi C1-4, alquenoxi C2-4, fenoxi, benciloxi, carboxilo o amino; Y es hidrógeno o halógeno; n es un número entero de 1 a 4. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que

comprende como mínimo un compuesto de fórmula I, o uno de sus racematos, isómeros 20 ópticamente activos o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y uno o varios vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto más, la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula I 25 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades, factores de riesgo o afecciones mediadas por PPARα y/o PPARγ.

Entre las enfermedades, los factores de riesgo o las afecciones mediadas por hPPARα y/o hPPARγ figuran hiperglucemia, dislipidemia, diabetes mellitus de tipo II, incluida la dislipidemia diabética asociada, la diabetes de tipo I, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, fallo cardíaco, hiperlipidemia, hipercolesteremia, hipertensión, enfermedad cardiovascular incluida ateroesclerosis, regulación del apetito e ingestión de alimento en sujetos que sufren afecciones tales como obesidad, anorexia, bulimia y anorexia nerviosa.

Específicamente, en una realización la presente invención se refiere a compuestos de la

fórmula general I, a sus racematos, isómeros ópticamente activos o sales o solvatos

farmacéuticamente aceptables

**(Ver fórmula)**

10 en la que R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4

lineal o ramificado; Ar se selecciona entre un anillo carbocíclico mono-, di-o tricíclico aromático o heterocíclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre...

1. Un compuesto de la fórmula I, un racemato, un isómero ópticamente activo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

**(Ver fórmula)**

en la que R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada; 10 R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 lineal o ramificado;

Ar se selecciona entre un anillo carbocíclico mono-, di-o tricíclico aromático o heterocíclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un grupo constituido por O, S y N, en el que cada anillo individual es un anillo de 5 o 6 miembros, anillo que puede estar 15 no sustituido o sustituido con 1 a 5 de los grupos siguientes: halógeno, nitro, hidroxi, hidroximetilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-6 lineal o ramificado, alquenilo C2-6 lineal

o ramificado, alcoxi C1-4, alquenoxi C2-4, fenoxi, benciloxi, carboxilo o amino; Y es hidrógeno o halógeno; n es un número entero de 1 a 4.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, que es un isómero con la configuración S de fórmula II

**(Ver fórmula)**

en la que

el átomo de carbono unido a COOR1 está en la configuración S;

R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada,

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 lineal o ramificado;

Ar se selecciona entre un anillo carbocíclico mono-, di-o tricíclico aromático o heterocíclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un grupo constituido por O, S y N, en el que cada anillo individual es un anillo de 5 o 6 miembros, anillo que puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 5 de los grupos siguientes: halógeno, nitro, hidroxi, hidroximetilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-6 lineal o ramificado, alquenilo C2-6 lineal

o ramificado, alcoxi C1-4, alquenoxi C2-4, fenoxi, benciloxi, carboxilo o amino; Y es hidrógeno o bromo;

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 o 2 seleccionado entre el grupo constituido por: ácido (2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-fenil-acriloilamino)propiónico; ácido (2S)-2-(2-fluoro-3-fenil-acriloilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]fenil}-propiónico; ácido (2S)-2-[3-(4-fluorofenil)acriloilamino)-3-{4-(2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi)fenil}-propanoico; ácido (2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil-2-(3-(2-trifluorometil)fenil)acriloilamino)-propanoico; ácido (2S)-2-[3-(3-clorofenil)acriloilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]fenil}-propanoico; ácido (2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-[3-(3-trifluorometil)-fenil)acriloilamino]-propanoico; ácido (2S)-2-[3-(3,4-difluorofenil)-acriloilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-fenil}-propanoico; ácido (2S)-2-[3-(2,4-difluorofenil)-acriloilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-fenil}-propanoico; ácido (2S)-2-(3-furan-2-il)acriloilamino]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]fenil}-propanoico;

ácido (2S)-3-{3-bromo-4[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(3-p-tolilacriloilamino)-propanoico;

ácido (2S)-3-{3-bromo-4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(2-fluoro-3-fenilacriloilamino)-propiónico; ácido (2S)-3-{3-bromo-4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-[3-(2,4-difluorofenil)acriloilamino)-propanoico; 5 ácido (2S)-3-(3-bromo-4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-2-(2-fluoro-3-fenilacriloilamino)-propiónico,

o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, un racemato, un isómero ópticamente activo o una sal o solvato farmacéuticamenet aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que

comprende: 15 (1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II,:

**(Ver fórmula)**

en la que Y, n y R1 son lo definido anteriormente en la reivindicación 1, con un compuesto de 20 fórmula X:

**(Ver fórmula)**

en la que Ar, R2 y R3 son lo definido anteriormente en la reivindicación 1, para obtener el compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3, Ar, Y y n son lo definido anteriormente en la reivindicación 1.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que el compuesto de fórmula III se puede preparar mediante las etapas de:

(1) someter un compuesto de fórmula IV y benzamida a una reacción de cierre de anillo, obteniéndose así un compuesto de fórmula V; reducir el compuesto de fórmula V con hidruro de litio aluminio (LiAlH4) para obtener un compuesto de fórmula VI:

(2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII, en la que Y y n son lo definido anteriormente en la reivindicación 1, con R1OH, siendo R1 lo definido anteriormente en la reivindicación 1, y SOCl2, y hacerlo reaccionar seguidamente con BOC2O, obteniéndose un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

15 VIII en la que Y, n y R1 son lo definido anteriormente en la reivindicación 1;

**(Ver fórmula)**

(3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VI obtenido en la etapa (1) con el compuesto de

fórmula VIII obtenido en la etapa (2), obteniéndose un compuesto de fórmula IX en la que Y, n 20 y R1 son lo definido anteriormente en la reivindicación 1:

**(Ver fórmula)**

y luego desproteger el compuesto de fórmula IX con ácido trifluoroacético, obteniéndose el compuesto de fórmula III:

**(Ver fórmula)**

en la que Y, n y R1 son lo definido anteriormente en la reivindicación 1.

10 7. El procedimiento de la reivindicación 5, que además comprende: hacer reaccionar el compuesto de la fórmula I, en la que R1 representa alquilo C1-4 lineal o ramificado, con un hidróxido de un metal alcalino, obteniéndose un compuesto de la fórmula I en la que R1 representa hidrógeno.

15 8. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, factores de riesgo o afecciones mediadas por hPPARγ y hPPARα seleccionadas entre hiperglucemia, dislipidemia, diabetes mellitus de tipo II incluida dislipidemia diabética asociada, diabetes de tipo I, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, fallo cardíaco, hiperlipidemia, hipercolesteremia, hipertensión,

20 enfermedad cardiovascular incluida ateroesclerosis, regulación del apetito y la ingestión de alimento en sujetos que sufren afecciones seleccionadas entre obesidad, anorexia, bulimia y anorexia nerviosa.