Derivado de 1,2,4-tiadiazol según la fórmula estructural (C): •

R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1­ 4, alcoxi C1-4, arilo, ariloxi, aril-C1-4 alquiloxi, heteroariloxi, bencenosulfonato, amino, hidroxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi y halógeno, o cualquiera de dos sustituyentes adyacentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R2, R3, R4 y R5 forman, junto con los átomos de carbono del anillo fenilo a los que están unidos, un anillo saturado o insaturado fusionado a dicho anillo fenilo y que tiene de 5 a 7 miembros en el anillo, comprendiendo dicho anillo saturado o insaturado opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno y estando opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; • R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-6, arilo, hidroxi, acetilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, mono-alquil C1-6 amino, dialquil C1-6amino, alquil C1-6 carboniloxi, alquiltio C1-6, ciano, heterocíclico, benciloxi, dialquilaminosulfonilo y halógeno; o cualquiera de dos sustituyentes adyacentes seleccionados del grupo que consiste en R7, R8, R9, R10 y R11 forman, junto con los átomos de carbono del anillo fenilo a los que están unidos, un anillo saturado o insaturado fusionado a dicho anillo fenilo y que tiene de 5 a 7 miembros en el anillo, comprendiendo dicho anillo saturado o insaturado opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno; y cada uno de dicho alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo o anillo fusionado está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; • R12 y R13 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilalquilo C1-4, arilo y anillos heterocíclicos que contienen N, o R12 y R13 forman juntos un cicloalquilo C3-6 o grupo heterocíclico • X es un grupo de unión seleccionado del grupo que consiste en un enlace simple; -C(=O)-; -S(=O)2-; grupos de hidrocarburos no cíclicos saturados divalentes, etilénicamente insaturados o acetilénicamente insaturados que comprenden de 1 a 6 átomos de en la cadena principal, siendo cada uno de dichos átomos en la cadena principal seleccionado independientemente del grupo que consiste en carbono, nitrógeno y azufre, y estando cada uno de dichos átomos de carbono en la cadena principal opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, tioxo, alquilo C1-4 y halógeno, siempre que el número de heteroátomos en la cadena principal de dicho grupo de hidrocarburo no cíclico divalente saturado o insaturado sea 0, 1 ó 2; y grupos heterocíclicos divalentes saturados o insaturados que comprenden de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno en dicho grupo heterocíclico; o X junto con uno de R7 y R11 forma un anillo saturado o insaturado que tiene de 5 a 7 miembros en el anillo y está fusionado al anillo de fenilo que tiene dicho uno de R7 y R11, comprendiendo dicho anillo saturado o insaturado opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, y comprendiendo dicho anillo saturado o insaturado opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4 y trifluorometilo • n es un número entero de 0 a 11; • R y R' se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4; y • R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4 o según la fórmula estructural (F): en la que X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R12, R13, R, R', R14, R15 y n son tal como se definen con respecto a la fórmula (C), y además en la que Het 1 es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano y alquilo C1-10, o un estereoisómero o solvato de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a derivados de tiadiazol nuevos útiles para el tratamiento de ciertos trastornos neurológicos caracterizados por amiloidogénesis de -sinucleína citotóxica. También se describen métodos de tratamiento o prevención de dichos trastornos neurológicos mediante la administración de una composición farmacéutica, que comprende uno o más derivados de tiadiazol en una cantidad que alivia o evita las propiedades citotóxicas de -sinucleína. La presente invención se refiere además a métodos de preparación de nuevos derivados de tiadiazol, así como ciertas clases de intermedios útiles en dicha preparación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La α-sinucleína es una proteína neuronal que originalmente se ha asociado con la plasticidad neuronal durante el aprendizaje de canciones del pinzón cebra. Aunque su papel a nivel molecular es actualmente difícil de elucidar, parece tener propiedades de unión de bicapa lipídica (o membrana) importantes para mantener el transporte correcto de vesículas de neurotransmisores a los extremos axonales de las neuronas presumiblemente para asegurar la correcta señalización en la sinapsis.

A parte de su papel fisiológico en células cerebrales, la α-sinucleína humana también posee características patológicas que subyacen una plétora de enfermedades neurodegenerativas, que incluye la enfermedad de Parkinson, enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, lesión cerebral traumática, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Niemann-Pick, síndrome de Hallervorden-Spatz, síndrome de Down, distrofia neuroaxonal, atrofia de múltiples sistemas y enfermedad de Alzheimer. Estos trastornos neurológicos se caracterizan por la presencia de polímeros o agregados de α-sinucleína insolubles que normalmente residen en las células neuronales, aunque en el caso de la enfermedad de Alzheimer, la α-sinucleína (o fragmentos proteolíticos de la misma) constituye el componente no amiloide de “placas β-amiloides” extracelulares. Se cree ampliamente que las propiedades amiloidogénicas de la α-sinucleína alteran la integridad celular conduciendo a la disfunción o muerte de las neuronas afectadas que dan lugar a un empeoramiento cognitivo y/o motor hallado en pacientes que padecen de dichas enfermedades. La agregación de α-sinucleína está actualmente muy poco definida, pero constituye muy probablemente un proceso de múltiples etapas en el que la auto-polimerización de α-sinucleína en agregados insolubles está precedida por la formación de protofibrilas solubles de monómeros de α-sinucleína. La autoasociación puede estar desencadenada por la formación de conformaciones alternativas de monómeros de αsinucleína con una alta tendencia a la polimerización. Varios estudios han demostrado utilizando líneas de células neuronales o animales completos que la formación de especies reactivas de oxígeno (de aquí en adelante abreviadas como ROS) parece estimular la amiloidogénesis nociva de α-sinucleína. Por ejemplo, se ha reconocido el paraquat (un agente que estimula la formación de ROS en la célula) como un estimulador de la agregación de αsinucleína. Como en los animales, la exposición a paraquat se cree que induce la formación de inclusiones de sinucleína, y en consecuencia, la neurodegeneración, especialmente de neuronas dopaminérgicas en humanos. Las neuronas dopaminérgicas parecen ser particularmente sensibles por que el metabolismo simultáneo de la dopamina puede por un lado contribuir significativamente a la carga de estrés oxidativo, pero, por otro lado, puede dar lugar a una estabilización cinética de especies de α-sinucleína protofibrilares altamente tóxicas por la dopamina (o sus derivados metabólicos). La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una pérdida selectiva de células dopaminérgicas de substantia nigra y, por lo tanto, el tratamiento de animales (o células neuronales) con paraquat es una base experimental habitual bien aceptada para el estudio de sinucleopatías, en particular la enfermedad de Parkinson.

A parte de las ROS, también se han identificado mutaciones en la región codificante del gen de α-sinucleína como estimulantes de la auto-polimerización que dan lugar a una aparición temprana de la enfermedad tal como se observa en familias afectadas por dichas mutaciones. Finalmente, una mayor expresión de α-sinucleína también induce la aparición temprana de la enfermedad evidenciada por la duplicación o triplicación del gen de α-sinucleína en el genoma de algunos individuos. El mecanismo molecular por el cual la autoasociación de α-sinucleína desencadena la degeneración celular es actualmente muy desconocido. Aunque se ha especulado que agregados insolubles afectan a la integridad celular, recientemente se ha sugerido que los intermedios protofibrilares solubles del proceso de agregación son particularmente tóxicos para la célula, a diferencia de fibrilas insolubles maduras que pueden ser productos finales inertes o incluso pueden actuar como depósitos citoprotectores de especies solubles dañinas. Los intentos terapéuticos por inhibir la formación de agregados insolubles pueden ser, por tanto, conceptualmente equivocados, incluso posiblemente, induciendo el progreso de la enfermedad.

Aunque la identificación de mutaciones patológicas de α-sinucleína reveló inequívocamente un factor causante de una plétora de trastornos neurodegenerativos, actualmente no están disponibles tratamientos que aseguran la supresión de la amiloidogénesis tóxica de α-sinucleína. Sólo existen tratamientos sintomáticos de la enfermedad de Parkinson que se dirigen, por ejemplo, a incrementar los niveles de dopamina con el fin de reponer su nivel disminuido debido a la degeneración de neuronas dopaminérgicas, por ejemplo, mediante la administración de L–DOPA o inhibidores de la descomposición de dopamina. Aunque dichos tratamientos suprimen los síntomas de la enfermedad en cierto grado, sólo son temporalmente eficaces y ciertamente no ralentizan la degeneración neuronal en curso.

De este modo, existe la necesidad en la técnica de diseñar nuevos fármacos para tratamientos terapéuticos que subyacen el mecanismo molecular de patologías relacionadas con la α-sinucleína con el fin de reducir la muerte celular y/o degeneración neuronal.

El documento WO 99/51584 da a conocer 5-piperazinil-1,2,4-tiadiazoles como inhibidores de la bomba de protón H+/K+-ATPasa y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de la úlcera péptica. Sin embargo, estos compuestos no se sugieren para su uso en la prevención o tratamiento de trastornos neurodegenerativos.

El documento WO 2006/002981 da a conocer derivados de tiazol y tiadiazol, incluyendo un enlazador propinoílo, para su uso en el campo del alivio del dolor, a través de la acción en la regulación del receptor de mGluR5.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a diferentes clases de derivados de 1,2,4-tiadiazol que se han mostrado que contrarrestan o inhiben de manera eficaz las propiedades tóxicas de α-sinucleína. La administración de estos compuestos en pacientes que padecen de una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por una amiloidogénesis nociva de α-sinucleína constituye por tanto un método de tratamiento terapéutico y/o profiláctico eficaz.

La presente invención proporciona una clase de derivados de 1,2,4-tiadiazol nuevos que presentan la fórmula estructura (C):

**(Ver fórmula)**

en la que

• R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C14, alcoxi C1-4, arilo, ariloxi, aril-C1-4 alquiloxi, heteroariloxi, bencenosulfonato, amino, hidroxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi y halógeno, o cualquiera de dos sustituyentes adyacentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R2, R3, R4 y R5 forman, junto con los átomos de carbono del anillo fenilo a los que están unidos, un anillo saturado o insaturado fusionado a dicho anillo fenilo y que tiene de 5 a 7 miembros en el anillo, comprendiendo dicho anillo saturado o insaturado opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno y estando opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

• R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-6, arilo, hidroxi, acetilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, mono-alquil... [Seguir leyendo]

1. Derivado de 1,2,4-tiadiazol según la fórmula estructural (C):

**(Ver fórmula)**

en la que

• R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C14, alcoxi C1-4, arilo, ariloxi, aril-C1-4 alquiloxi, heteroariloxi, bencenosulfonato, amino, hidroxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi y halógeno, o cualquiera de dos sustituyentes adyacentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R2, R3, R4 y R5 forman, junto con los átomos de carbono del anillo fenilo a los que están unidos, un anillo saturado o insaturado fusionado a dicho anillo fenilo y que tiene de 5 a 7 miembros en el anillo, comprendiendo dicho anillo saturado o insaturado opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno y estando opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

• R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-6, arilo, hidroxi, acetilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, mono-alquil C1-6 amino, dialquil C1-6amino, alquil C1-6 carboniloxi, alquiltio C1-6, ciano, heterocíclico, benciloxi, dialquilaminosulfonilo y halógeno; o cualquiera de dos sustituyentes adyacentes seleccionados del grupo que consiste en R7, R8, R9, R10 y R11 forman, junto con los átomos de carbono del anillo fenilo a los que están unidos, un anillo saturado o insaturado fusionado a dicho anillo fenilo y que tiene de 5 a 7 miembros en el anillo, comprendiendo dicho anillo saturado o insaturado opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno; y cada uno de dicho alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo o anillo fusionado está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

• R12 y R13 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilalquilo C1-4, arilo y anillos heterocíclicos que contienen N, o R12 y R13 forman juntos un cicloalquilo C3-6 o grupo heterocíclico

• X es un grupo de unión seleccionado del grupo que consiste en un enlace simple; -C(=O)-; -S(=O)2-; grupos de hidrocarburos no cíclicos saturados divalentes, etilénicamente insaturados o acetilénicamente insaturados que comprenden de 1 a 6 átomos de en la cadena principal, siendo cada uno de dichos átomos en la cadena principal seleccionado independientemente del grupo que consiste en carbono, nitrógeno y azufre, y estando cada uno de dichos átomos de carbono en la cadena principal opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, tioxo, alquilo C1-4 y halógeno, siempre que el número de heteroátomos en la cadena principal de dicho grupo de hidrocarburo no cíclico divalente saturado o insaturado sea 0, 1 ó 2; y grupos heterocíclicos divalentes saturados o insaturados que comprenden de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno en dicho grupo heterocíclico; o X junto con uno de R7 y R11 forma un anillo saturado o insaturado que tiene de 5 a 7 miembros en el anillo y está fusionado al anillo de fenilo que tiene dicho uno de R7 y R11, comprendiendo dicho anillo saturado o insaturado opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, y comprendiendo dicho anillo saturado o insaturado opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4 y trifluorometilo

• n es un número entero de 0 a 11;

• R y R' se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4; y

• R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4

o según la fórmula estructural (F):

en la que X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R12, R13, R, R', R14, R15 y n son tal como se definen con respecto a la fórmula (C), y además en la que Het1 es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano y alquilo C1-10,

o un estereoisómero o solvato de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

**(Ver fórmula)**

2. Derivado de 1,2,4-tiadiazol según la reivindicación 1, en el que Het1 se selecciona del grupo que consiste en furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, cianoimidazolilo, dicianoimidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piranilo, piridilo, etilpiridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4triazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazotilo, tetrazolilo, tiadiazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiofenilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, etilquinolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinil carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo, pirrolinilo, pirazolinilo, indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, diazepinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxazolidinilo, oxazolinilo, oxazepinilo, aziridinilo y tetrahidrofuranilo.

3. Derivado de 1,2,4-tiadiazol según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el grupo de unión X es SO2.

4. Derivado de 1,2,4-tiadiazol según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que X es un grupo saturado divalente que comprende un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno en la cadena principal, estando dicho átomo de carbono sustituido con oxo o tioxo.

5. Derivado de 1,2,4-tiadiazol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que por los menos dos de R1, R2, R3, R4 y R3 son hidrógeno.

6. Derivado de 1,2,4-tiadiazol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que por lo menos uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es metoxi.

7. Derivado de 1,2,4-tiadiazol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que n es 1 ó 2.

8. Derivado de 1,2,4-tiadiazol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R y R' son ambos hidrógeno.

9. Derivado de 1,2,4-tiadiazol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que por lo menos uno de R y R' es metilo.

10. Derivado de 1,2,4-tiadiazol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dos sustituyentes adyacentes seleccionados del grupo que consiste en R7, R8, R9, R10 y R11 forman, junto con los átomos de carbono del anillo fenilo a los que están unidos, un grupo homocíclico o heterocíclico fusionado a dicho anillo de fenilo.

11. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica eficaz de un derivado de 1,2,4tiadiazol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y opcionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 21, que comprende además una cantidad terapéutica de uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en agentes neuroprotectores e inhibidores de la deposición de α-sinucleína.

13. Derivado de 1,2,4-tiadiazol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, opcionalmente en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y opcionalmente en combinación con una cantidad terapéutica de uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en agentes neuroprotectores e inhibidores de la deposición de α-sinucleína, para la utilización en la prevención o el tratamiento de una αsinucleopatía. (Basada en la página 7 línea 23 - página 8 línea 4 de la solicitud tal como se presentó)

14. Utilización según la reivindicación 13, en la que dicha α-sinucleopatía se selecciona del grupo que consiste en Enfermedad de Parkinson, enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, lesión cerebral traumática, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Niemann-Pick, síndrome de Hallervorden-Spatz, síndrome de Down,

distrofia neuroaxonal, atrofia de múltiples sistemas y Enfermedad de Alzheimer.

15. Derivado de 1,2,4-tiadiazol según la reivindicación 1, estando seleccionado del grupo que consiste en: • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(3-metoxibencilil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsuifonil]-N-'[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,3-diamina, • -N'-[4-metoxifenilsulfonil]-N-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N-metiletano-1,2-diamina, • -N'-[4-metoxifenilsulfonil]-N-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N'-metiletano-1,2-diamina, • -N'-[4-metoxifenilsulfonil]-N-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dimetiletano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(3-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N-[3-(2-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(3-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(3-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(2-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(2-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-etano-1,2-diamina. • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(4-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(3-metil-4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,3-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,3-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(3-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,3-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(2-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,3-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(3-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,3-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(3-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,3-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(2-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,3-diamina. • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(2-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,3-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(4-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,3-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(3-metil-4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,3-diamina. • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,3-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(3-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(2-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(3-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(3-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(2-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(2-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(4-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(3-metil-4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N-metil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N-metil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(3-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N-metil-etano-1,2-diamina. • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(2-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N-metil-etano-1,2-diamina. • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(3-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N-metil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N-[3-[3-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N-metil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(2-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N-metil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(2-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]- N-metil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(4-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]- N-metil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(3-metil-4-fluorobencil)1,2,4-tiadiazol-5-il]- N-metil-etano-1,2-diamina, N-[4metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N-metil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dimetil-eteno-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N-[3-(3-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(2-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N-[3-(3-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(3-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N-[3-(2-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N-[3-(2-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]- N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(4-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]- N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina,

• -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N-[3-(3-metil-4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dietil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dietil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(3-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dietil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(2-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dietil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(3-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dietil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(3-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dietil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(2-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dietil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(2-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dietil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(4-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dietil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(3-metil-4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dietil-etano-1,2-diamina, • -N-[4-metoxifenilsulfonil]-N'-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dietil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,3-diamina, • -N'-[2-tienilsulfonil]-N-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N-metiletano-1,2-diamina, • -N'-[2-tienilsulfonil]-N-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N'-metiletano-1,2-diamina, • -N'-[2-tienilsulfonil]-N-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dimetiletano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(3-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(2-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(3-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(3-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(2-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(2-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(4-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(3-metil-4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,3-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,3-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(3-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,3-diamina. • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(2-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,3-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(3-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,3-diamina, • -N-[2-tienilsulonil]-N'-[3-(3-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,3-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(2-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,3-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(2-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,3-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(4-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,3-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(3-metil-4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,3-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,3-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(3-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(2-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(3-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(3-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(2-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,2-diamina. • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(2-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(4-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(3-metil-4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,2-diamina. • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-propano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N-metil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N-metil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-[3-fluorobencil]-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N-metil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(2-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N-metil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(3-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N-metil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-[3-metilbencil]-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N-metil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(2-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N-metil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(2-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N-metil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(4-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N-metil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(3-metil-4-fluorobencil)-1,2,4-tia-diazol-5-il]-N-metil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N-metil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(3-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(2-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(3-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N-dimetiletano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(3-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(2-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(2-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(4-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(3-metil-4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dimetiletano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina. • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dietil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dietil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(3-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dietil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(2-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dietil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(3-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dietil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(3-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dietil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(2-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dietil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(2-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dietil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(4-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dietil-etano-1,2-diamina, • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(3-metil-4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dietil-etano-1,2-diamina, y • -N-[2-tienilsulfonil]-N'-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-N,N'-dietil-etano-1,2-diamina.