DERIVADOS DE PIRIDINA PARA INHIBICIÓN DE ESTEAROIL-COA-DESATURASA HUMANA.

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)**donde: x e y son cada uno independientemente 0,

1, 2 o 3; G es -N= o -C(R4) =; J y K son cada uno independientemente N o C(R10); L y M son cada uno independientemente -N= o -C(R4)=, provisto que L y M no pueden ser ambos -C(R4)= cuando G es C (R4)= y provisto que L y M no pueden ser ambos -N= cuando G es -N=; V es un enlace directo, -N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -O-, -C(O)-, -C(O)O-,-C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)p-(donde p es 0, 1 o 2) o -S(O)pN(R1)-(donde p es 1 o 2); W es un enlace directo, -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(O)t-(donde t es 0, 1 o 2), -N(R1)S(O)p-(donde p es 1 o 2), -S(O)pN(R1)-(donde p es 1 o 2), -C(O)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC (O)-, C(O)O-, o -N(R1)C(O)O-; cada R1 es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidrógeno, C1-C12alquilo, C220 C12hidroxialquilo, C4-C12cicloalquilalquilo y C7-C19aralquilo; R2 se selecciona del grupo consistente de C1-C12alquilo, C2-C12alquenilo, C2-C12hidroxialquilo, C2C12hidroxialquenilo, C2-C12alcoxialquilo, C3-C12cicloalquilo, C4-C12cicloalquilalquilo, arilo, C7-C19aralquilo, C3C12heterociclilo, C3-C12heterociclilalquilo, C1-C12heteroarilo, y C3-C12heteroarilalquilo; o R2 es una estructura multianillo que tiene 2 a 4 anillos donde los anillos son seleccionados independientemente del grupo consistente de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno a otro; R3 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, C1-C12alquilo, C2-C12alquenilo, C2-C12hidroxialquilo, C2-C12hidroxialquenilo, C2-C12alcoxialquilo, C3-C12cicloalquilo, C4-C12cicloalquilalquilo,arilo, C7-C19aralquilo, C3-C12heterociclilo, C3-C12heterociclilalquilo, C1-C12heteroarilo y C3-C12heteroarilalquilo; o R3 es una estructura multianillo que tiene 2 a 4 anillos donde los anillos son seleccionados independientemente del grupo consistente de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno a otro; cada R4 es independientemente seleccionado de hidrógeno, flúor, cloro, C1-C12alquilo, C1-C12alcoxi, haloalquilo, ciano, nitro o -N(R9)2; o dos grupos R4 adyacentes, junto con los carbonos a los cuales están unidos, pueden formar un sistema de anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo; R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o C1C3alquilo; o R5 y R5a juntos, R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a son juntos un grupo oxo, provisto que cuando V es -C(O)-, R6 y R6a juntos o R8 y R8a juntos no forman un grupo oxo, mientras que los restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a son seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno o C1-C3alquilo; o R5, R5a, R6 y R6a junto con uno de R7, R7a, R8 y R8a forma un enlace directo o un puente alquileno, mientras que los restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a son seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno o C1-C3alquilo; cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o C1-C6alquilo; y R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, C1-C12alquilo o C1-C12alcoxi; como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, como una mezcla de estereoisómeros, como una sal o derivados acetato, formiato y benzoato farmacéuticamente aceptables o grupos funcionales alcohol o amina de los mismos

Campo de la invención

La presente invención se relaciona inhibidores de estearoil-CoA desaturasa para tratar y/o prevenir diversas enfermedades humanas, incluyendo las mediadas por las enzimas estearoil-CoA desaturasa (SCD), preferiblemente SCD1, especialmente enfermedades relacionadas con niveles lipídicos elevados, enfermedades cardiovasculares, diabetes, obesidad y síndromes metabólicos.

Antecedentes de la invención

Las enzimas de acil desaturasa catalizan la formación de dobles enlaces en ácidos grasos derivados bien sea de las fuentes de la dieta o de síntesis de novo en el hígado. Los mamíferos sintetizan al menos tres desaturasas de ácidos grasos de diferente especificidad de longitud de cadena que catalizan la adición de dobles enlaces a las posiciones delta-9, delta-6 y delta-5. Las estearoil-CoA desaturasa (SCDs) introducen un doble enlace en la posición C9-C10 de los ácidos grasos saturados. Los sustratos preferidos son palmitoil-COA (16:0) y estearoil-CoA (18:0), los cuales se convierten en palmitoleoil-CoA (16:1) y oleoil-CoA (18:1), respectivamente. Los ácidos grasos monoinsaturados resultantes son sustratos para la incorporación en fosfolípidos, triglicéridos y ésteres de colesterilo.

Se ha clonado cierto número de genes de SCD de los mamíferos. Por ejemplo, se han clonado genes de rata (SCD1, SCD2) y cuatro genes SCD han sido aislados a partir de ratones (SCD1, 2, 3, y 4). Mientras que el papel bioquímico básico del SCD es bien conocido en ratas y ratones desde los años 70 (Jeffcoat, R. et al., Elsevier Science (1984), Vol. 4, pp. 85-112; de Antueno, RJ, Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285-290) ha sido solo recientemente que se han implicado de forma directa en los procesos de enfermedades humanas.

Un gen individual SCD, SCD1, ha sido caracterizado en humanos. El SCD1 se describe en Brownlie et al, solicitud de patente PCT publicada, W0 1162954. Un segundo isomorfo humano de SCD ha sido identificado recientemente, y puesto que presenta poca homología en secuencias con las isoformas de ratón o rata se ha denominado SCD5 o hSCD5 humano (solicitud de patente publicada PCT, WO 02/26944).

Hasta la fecha, no se conocen moléculas pequeñas de compuestos similares a fármacos que específicamente inhiban o modulan la actividad de SCD. Ciertos hidrocarburos de cadena larga han sido usados históricamente para estudiar la actividad del SCD. Ejemplos conocidos incluyen ácidos tiagrasos, ácidos grasos ciclopropenoides, y ciertos isómeros de ácido linoleico conjugados. Específicamente, el ácido linoleico conjugado cis-12, trans-10 se cree que inhiben la actividad de la enzima SCD y reduce la abundancia de SCD1 ARNm mientras que el ácido linoleico conjugado cis-9, trans-11 no lo hace. Los ácidos grasos ciclopropenoides, tales como los encontrados en semillas de estércola y algodón, también son conocidos por inhibir la actividad de SCD. Por ejemplo el ácido estercúlico (ácido 8-(2-octil cilopropenil) octanoico) y el ácido malválico (ácido 7-(2,-octil ciclopropenil) heptanoico) son derivados C18 y C16 de los ácidos grasos de esterculoilo y malvaloilo, respectivamente, teniendo anillos ciclopropeno en su posición C9-C10. Se cree que estos agentes inhiben la actividad enzimática de SCD por interacción directa con la enzima, inhibiendo así la desaturación delta-9. Otros agentes que pueden inhibir la actividad de SCD incluyen ácidos tiagrasos, tales como el ácido 9-tiaestearico (también llamado ácido 8-nonil tiooctanoico), y otros ácidos grasos con una unidad estructural sulfoxi.

Estos moduladores conocidos de la actividad de la delta-9 desaturasa no son útiles para tratar las enfermedades y trastornos relacionados con la entidad biológica de SCD1. Ninguno de los compuestos inhibidores de SCD son selectivos para SCD o las delta-9 desaturasas, puesto que también inhiben otras desaturasas y enzimas. Los ácidos tiagrasos, los ácidos linoleicos conjugados y los ácidos grasos de ciclopropeno (ácido malválico y ácido estercúlico) no son dúctiles tampoco en dosis fisiológicamente razonables, ni son inhibidores específicos de la actividad bilógica de SCD1, puesto que más bien demuestra inhibición cruzada de otras desaturasas, en particular las desaturasas delta-5 y delta-6 por parte de los ácidos graso de ciclopropeno.

La ausencia de inhibidores de moléculas pequeñas de la actividad enzimática de SCD es una desilusión científica y médica mayor puesto que ahora hay evidencia que indica que la actividad de SCD está implicada de forma directa en procesos de enfermedades humanas comunes: véase, por ejemplo, Attle, A.D. et al., "Relationship between stearoil-CoA desaturase activity y plasma triglycerides en human y mouse hypertriglyceridemia", J. Lipid Res. (2002), Vol. 43, No. 11, pp. 1899-907; Cohen, P. et al., "Role for stearoil-CoA desaturase-1 en leptin-mediated weight loss", Science (2002), Vol. 297, No. 5579, pp. 240-3, Ntambi, J. M. et al., "Loss of stearoil-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity", Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (2002), Vol. 99, No. 7, pp. 11482-6.

La presente invención resuelve este problema presentando nuevas clases de compuestos que son útiles en la modulación de la actividad de SCD y en la regulación de los niveles de los lípidos, especialmente los niveles de lípido en plasma, que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por SCD tales como enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo de los lípidos, especialmente enfermedades relacionadas con los niveles elevados de lípidos, enfermedades cardiovasculares, diabetes, obesidad y síndromes metabólicos.

La WO 2005/011654 se relaciona con derivados de piridina que modulan la actividad de la estearoil-CoA desaturasa.

La WO 2005/011655 se relaciona con derivados de piridazina que modulan la actividad de la estearoil-CoA desaturasa. La WO 2005/011656 describe derivados de piridina que modulan la actividad de la estearoil-CoA desaturasa. La WO 2005/011657 describe derivados de piperazina que modulan la actividad de estearoil-CoA desaturasa. Resumen de la invención El objetivo de la presente invención se resuelve sobre la base de las reivindicaciones 1 a 11. La presente invención proporciona derivados heterocíclicos que modulan la actividad de la estearoil-CoA

desaturasa. También se abarcan las composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados. De acuerdo con lo anterior, en un aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula 1:

**(Ver fórmula)**

donde: x e y son cada uno independientemente 0,1, 2 o 3; G es -N= o -C(R4)=; J y K son cada uno independientemente N o C(R10); L y M son cada uno independientemente -N= o -C(R4)=, provisto que L y M no pueden ser ambos -C(R4)= cuando G

es -C(R4) = y provisto que L y M no pueden ser ambos -N= cuando G es -N=; V es un enlace directo, -N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -O-, -C(O)-, -C(O)O-,-C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)p-(donde p es 0, 1 o 2)

o -S(O)pN(R1)-(donde p es 1 o 2); W es un enlace directo, -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(O)t-(donde t

es 0, 1 o 2), -N(R1)S(O)p-(donde p es 1 o 2), -S(O)pN(R1)-(donde p es 1 o 2), -C(O)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC(O)-, -C(O) O-, o -N(R1)C(O)O-;

40

45

cada R1 es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidrógeno, C1-C12alquilo, C212hidroxialquilo, C4-C12cicloalquilalquilo y C7-C19aralquilo;

R2 se selecciona del grupo consistente de C1-C12alquilo, C2-C12alquenilo, C2-C12hidroxialquilo, C2C12hidroxialquenilo, C2-C12alcoxialquilo, C3-C12cicloalquilo, C4-C12cicloalquilalquilo, arilo, C7-C19aralquilo, C3C12heterociclilo, C3-C12heterociclilalquilo, C1-C12heteroarilo, y C3-C12heteroarilalquilo;

o R2 es una estructura multianillo que tiene 2 a 4 anillos donde los anillos son seleccionados independientemente del grupo consistente de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno a otro; R3 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, C1-C12alquilo, C2-C12alquenilo, C2-C12hidroxialquilo, C2-C12hidroxialquenilo, C2-C12alcoxialquilo, C3-C12cicloalquilo, C4-C12cicloalquilalquilo, arilo, C7-C18aralquilo, C3-C12heterociclilo, C3-C12heterociclilalquilo, C1-C12heteroarilo y C3-C12heteroarilalquilo;

o R3 es una estructura multianillo que tiene 2 a 4 anillos donde los anillos son seleccionados independientemente del grupo consistente de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

donde:

x e y son cada uno independientemente 0, 1, 2 o 3; G es -N= o -C(R4) =;

J y K son cada uno independientemente N o C(R10);

L y M son cada uno independientemente -N= o -C(R4)=, provisto que L y M no pueden ser ambos -C(R4)= cuando G es –C (R4)= y provisto que L y M no pueden ser ambos -N= cuando G es -N=;

V es un enlace directo, -N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -O-, -C(O)-, -C(O)O-,-C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)p-(donde p es 0, 1 o 2) 15 o -S(O)pN(R1)-(donde p es 1 o 2);

W es un enlace directo, -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(O)t-(donde t es 0, 1 o 2), -N(R1)S(O)p-(donde p es 1 o 2), -S(O)pN(R1)-(donde p es 1 o 2), -C(O)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC (O)-, C(O)O-, o -N(R1)C(O)O-;

cada R1 es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidrógeno, C1-C12alquilo, C220 C12hidroxialquilo, C4-C12cicloalquilalquilo y C7-C19aralquilo;

R2 se selecciona del grupo consistente de C1-C12alquilo, C2-C12alquenilo, C2-C12hidroxialquilo, C2C12hidroxialquenilo, C2-C12alcoxialquilo, C3-C12cicloalquilo, C4-C12cicloalquilalquilo, arilo, C7-C19aralquilo, C3C12heterociclilo, C3-C12heterociclilalquilo, C1-C12heteroarilo, y C3-C12heteroarilalquilo;

o R2 es una estructura multianillo que tiene 2 a 4 anillos donde los anillos son seleccionados independientemente del grupo consistente de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno a otro;

R3 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, C1-C12alquilo, C2-C12alquenilo, C2-C12hidroxialquilo,

C2-C12hidroxialquenilo, C2-C12alcoxialquilo, C3-C12cicloalquilo, C4-C12cicloalquilalquilo,arilo, C7-C19aralquilo, C3-C12heterociclilo, C3-C12heterociclilalquilo, C1-C12heteroarilo y C3-C12heteroarilalquilo; o R3 es una estructura multianillo que tiene 2 a 4 anillos donde los anillos son seleccionados independientemente del grupo consistente de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno a otro;

cada R4 es independientemente seleccionado de hidrógeno, flúor, cloro, C1-C12alquilo, C1-C12alcoxi, haloalquilo, ciano, nitro o -N(R9)2;

o dos grupos R4 adyacentes, junto con los carbonos a los cuales están unidos, pueden formar un sistema de anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo;

R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o C1C3alquilo;

o R5 y R5a juntos, R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a son juntos un grupo oxo, provisto que cuando V es -C(O)-, R6 y R6a juntos o R8 y R8a juntos no forman un grupo oxo, mientras que

los restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a son seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno

o C1-C3alquilo; o R5, R5a, R6 y R6a junto con uno de R7, R7a, R8 y R8a forma un enlace directo o un puente alquileno, mientras que los restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a son seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno o C1-C3alquilo;

cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o C1-C6alquilo; y

R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, C1-C12alquilo o C1-C12alcoxi;

como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, como una mezcla de estereoisómeros, como una sal o derivados acetato, formiato y benzoato farmacéuticamente aceptables o grupos funcionales alcohol o amina de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1 donde J y K son ambos N, i.e., un compuesto que tiene la siguiente fórmula (Ia):

3. El compuesto de la reivindicación 2 donde : x e y son cada uno independientemente 0 o 1; G es -N= o -C(R4)=; J y K son cada uno independientemente N o C(R10); L y M son cada uno independientemente -N= o -C(R4)=, provisto que L y M no pueden ser ambos -C(R4)= cuando G

**(Ver fórmula)**

es –C (R4)= y provisto que L y M no pueden ser ambos-N= cuando G is-N= ;

V es direct bond, -N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -O-, -C(O)-,-C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)p-(donde p es 0, 1 o 2) o S(O)pN(R1)-(donde p es 1 o 2); W es un enlace directo, -N(R1))C(O)-, -C(O)N(R1))- , OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(O)t

(donde t es 0, 1 o 2), -N(R1)S(O)p-(donde p es 1 o 2), -S(O)pN(R1)-(donde p es 1 o 2), -C(O)-, -OS(O)2N(R1)-,

OC (O)-, -C(O)o-, o -N(R1)C(O)o-; cada R1 se selecciona independientemente del grupo consistente de hidrógeno, C1-C12alquilo, C2C12hidroxialquilo, C4-C12cicloalquilalquilo y C7-C19aralquilo;

R2 se selecciona del grupo consistente de C1-C12alquilo, C2-C12alquenilo, C2-C12hidroxialquilo, C2-C12hidroxialquenilo,, C2-C12alcoxialquilo, C3-C12 cicloalquilo, C4-C12cicloalquilalquilo, arilo, C7-C19aralquilo, ,

C3-C12heterociclilo, C3-C12heterociclilalquilo, C1-C12heteroarilo, y C3-C12heteroarillalquilo;

R3is seleccionado dle grupo consistente de hidrógeno, C1-C12alquilo, C2-C12alquenilo, C2-C12hidroxialquilo, C2C12hidroxialquenilo, C2-C12alcoxialquilo, C3-C12cicloalquilo, C4-C12cicloalquilalquilo, arilo, C7-C19aralquilo, C3C12heterociclilo, C3-C12heterociclilalquilo, C1-C12heteroarilo y C3-C12heteroarilalquilo; cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, C1-C12alquilo, C1-C12alcoxi, haloalquilo, ciano, nitro o -N(R9)2;

R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a son cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno o C1-C3alquilo; y cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o C1-C12alquilo.

4. El compuesto de la reivindicación 3 donde W es -N(R1)C(O)-y V es -C(o)-.

5. El compuesto de la reivindicación 4 donde: x e y son ambos 1; G es -C(R4) =; R1 es hidrógeno o C1-C12alquilo; R3 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-C6alquilo, C1-C6trihaloalquilo, C1-C6trihaloalcoxi, C1-C6alquilsulfonilo, -N(R9)2, -OC(O)R9,

- C(O)OR9, -S(O)2N(R9)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo, provisto que R3 no es fenilo sustituido con tienilo opcionalmente sustituido; R4 es hidrógeno; y cada R9 es hidrógeno o C1-C6alquilo.

6. El compuesto de la reivindicación 5 seleccionado del grupo consistente de lo siguiente: N-Hexil-2-[4-(5-hexilamino-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]isonicotinamida; 2-[4-(5-Fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il] N-hexilisonicotinamida; 5-[4-(5-Fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-N-pentilnicotinamida; y 5-[4-(5-Fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-N-hexilnicotinamida.

7. El compuesto de la reivindicación 4 donde: x e y son ambos 1; G es -C(R4)=; R1 es hidrógeno o C1-12alquilo; R2 es C7-C12alquilo, C2-C12alquenilo, C7-C12hidroxialquilo, C2-C12alcoxialquilo, C2-C12hidroxialquenilo, C3-C12cicloalquilo, C4-C12cicloalquilalquilo, C7-C12aralquilo, C3-C12heterociclilalquilo, o C3-C12heteroarilalquilo; y

R4 es hidrógeno.

8. El compuesto de la reivindicación 7 which es N-(3-Ciclopropilpropil)-2-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil) piperazin1-il] isonicotinamida.

9. Una composición farmacéutica que comprende un producto farmacéuticamente aceptable

cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, C1-C12alquilo, C1-C12alcoxi, haloalquilo, ciano, nitro o -N(R9)2:

o dos grupos R4 adyacentes, junto con los carbonos a los cuales están unidos, pueden formar un sistema de anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo;

R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a son cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno o C1-C3alquilo;

o R5 y R5a juntos, R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a son juntos un grupo oxo, provisto que cuando V es -C(O)-, R6 y R6a juntos o Ra y R8a juntos no forman un grupo oxo, mientras que los restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a son cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno o C1-C3alquilo;

o uno de R5, R5a, R6 y R6a junto con uno de R7, R7a, R8 y R8a forma un enlace directo o un puente alquileno, mientras que los restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, y R8a son cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno o C1-C3alquilo;

cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o C1-C6alquilo; y R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, C1-C12alquilo o C1-C12alcoxi;

un estereoisómero, enantiómero, tautómero,de los mismos, como una mezcla de estereoisómeros, como una sal o derivados de acetato, formiato y benzoato farmacéuticamente aceptables de los grupos funcionales alcohol o amina de los mismos.

10. un compuesto de la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

donde: x e y son cada uno independientemente 0, 1, 2 o 3; G es -N= o -C(R4)=: J y K son cada uno independientemente N o C(R10); L y M son cada uno independientemente -N= o -C(R4)=, provisto que L y M no pueden ser ambos -C(R4)= cuando G

es –C (R4)= y provisto que L y M no pueden ser ambos -N= cuando G es -N=;

V es un enlace directo, -N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -O-, -C(O)-, -C(O)O-,-C(S)-, -C(O)N(R1)-,-S(O)p (donde p es 0, 1 o 2) o -S(O)pN(R1)-(donde p es 1 o 2); W es un enlace directo, -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(O)t-(donde t

es 0, 1 o 2), -N(R1)S(O)p-(donde p es 1 o 2), -S(O)pN(R1)-(donde p es 1 o 2), -C(O)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC (O)-,

C(O)O-, o -N(R1)C(O)O-; cada R1 es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidrógeno, C1-C12alquilo, C2C12hidroxialquilo, C4-C12cicloalquilalquilo y C1-C19aralquilo;

R2 se selecciona del grupo consistente de C1-C12alquilo, C2-C12alquenilo, C2-C12hidroxialquilo, C2-C12hidroxialquenilo, C2-C12alcoxialquilo, C3-C12cicloalquilo, C4-C12cicloalquilalquilo, arilo, C7-C19aralquilo, C3-C12heterociclilo, C3-C12heterociclilalquilo, C1-C12heteroarilo, y C3-C12heteroarilalquilo;

o R2 es una estructura multianillo que tiene 2 a 4 anillos donde los anillos son seleccionados independientemente del grupo consistente de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno a otro;

R3 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, C1-C12alquilo, C2-C12alquenilo,

C2-C12hidroxialquilo, C2-C12hidroxialquenilo, C2-C12alcoxialquilo, C3-C12cicloalquilo, C4-C12cicloalquilalquilo, arilo, C7-C12aralquilo, C3-C12heterociclilo, C3-C12heterociclilalquilo, C1-C12heteroarilo y C3-C12heteroarilalquilo; o R3 es una estructura multianillo que tiene 2 a 4 anillos donde los anillos son seleccionados independientemente del grupo consistente de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno a otro;

cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, C1-C12alquilo, C1-C12alcoxi, haloalquilo, ciano, nitro o -N(R9)2;

o dos grupos R4 adyacentes, junto con los carbonos a los cuales están unidos, pueden formar un sistema de anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo;

R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a son cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno o C1-C3alquilo;

o R5 y R5a juntos, R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a son juntos un grupo oxo, provisto que cuando V es -C(O)-, R6 y R6a juntos o R8 y R8a juntos no forman un grupo oxo, mientras que los restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a son cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno o C1-C3alquilo; o uno de R5, R5a, R6 y R6a junto con uno de R7, R7a, R8 y R8a forma un enlace directo o un puente alquileno, mientras que los restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, y R8a son seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno o C1-C3alquilo;

cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o C1-C6alquilo; y

R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, C1-C12alquilo o C1-C12alcoxi;

Como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, como una mezcla de estereoisómeros, como una sal o derivados acetato, formiato y benzoato farmacéuticamente aceptables de los grupos funcionales alcohol o amina de los mismos, para el tratamiento de una enfermedad o una condición mediada por estearoil-CoA desaturasa (SCD) en un mamífero, donde la enfermedad o condición es seleccionada de acné, diabetes tipo II, tolerancia impedida a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, hígado graso, esteatohepatitis no alcoholica, dislipidemia y síndrome metabolicos y cualquier combinación de estas.

11. Uso de un compuesto de la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

donde: x e y son cada uno independientemente 0, 1, 2 o 3; G es -N= o -C(R4)=; J y K son cada uno independientemente N o C(R10); L y M son cada uno independientemente -N= o -C(R4)=, provisto que L y M no pueden ser ambos -C(R4)= cuando G

es –C (R4)= y provisto que L y M no pueden ser ambos -N= cuando G es -N=;

V es un enlace directo, -N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -O-, -C(O)-, -C(O)O-,-C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)p-(donde p es 0, 1 o 2) o -S(O)pN(R1)-(donde p es 1 o 2); W es un enlace directo, -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -O-, -N(R1)-, -S(O)t-(donde t

es 0, 1 o 2), -N(R1)S(O)p-(donde p es 1 o 2), -S(O)pN(R1)-(donde p es 1 o 2), -C(O)-, -OS(O)2N(R1)-, -OC (O)-, C(O)O-, o -N(R1)C(O)O-;

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cada R1 es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidrógeno, C1-C12alquilo, C2C12hidroxialquilo, C4-C12cicloalquilalquilo y C7-C19aralquilo; R2 se selecciona del grupo consistente de C1C12alquilo, C2-C12alquenilo, C2-C12hidroxialquilo, C2-C12hidroxialquenilo, C2-C12alcoxialquilo, C3C12cicloalquilo, C4-C12cicloalquilalquilo, arilo, C7-C19aralquilo, C3-C12heterociclilo, C3-C12heterociclilalquilo, C1C12heteroarilo, y C3-C12heteroarilalquilo;

o R2 es una estructura multianillo que tiene 2 a 4 anillos donde los anillos son seleccionados independientemente del grupo consistente de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno a otro;

R3 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, C1-C12alquilo, C2-C12alquenilo, C2-C12hidroxialquilo,

C2-C12hidroxialquenilo, C2-C12alcoxialquilo, C3-C12cicloalquilo, C4-C12cicloalquilalquilo, arilo, C7-C19aralquilo, C3-C12heterociclilo, C3-C12heterociclilalquilo, C1-C12heteroarilo y C3-C12heteroarilalquilo; o R3 es una estructura multianillo que tiene 2 a 4 anillos donde los anillos son seleccionados independientemente del grupo consistente de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno a otro;

cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, C1-C12alquilo, C1-C12alcoxi, haloalquilo, ciano, nitro o -N(R9)2;

o dos grupos R4 adyacentes, junto con los carbonos a los cuales están unidos, pueden formar un sistema de anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo;

R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a son cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno o C1-C3alquilo;

o R5 y R5a juntos, R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a son juntos un grupo oxo, provisto que cuando V es -C(O)-, R6 y R6a juntos o R8 y R8a juntos no forman un grupo oxo, mientras que los restantes R5, R5a, R6, R8a, R7, R7a, R8 y R8a son cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno o C1-C3alquilo; o uno de R5, R5a, R6 y R6a junto con uno de R7, R7a, R8 y R8a forma un enlace directo o un puente alquileno, mientras que los restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, y R8a son cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno o C1-C3alquilo;

cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o C1-C6alquilo; y

R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, C1-C12alquilo o C1-C12alcoxi;

Como un estereoisómero, enantiómero, tautómero de los mismos, como una mezcla de estereoisómeros, como una sal o derivados acetato, formiato y benzoato farmacéuticamente aceptables de los grupos funcionales alcohol o amina de los mismos, para el tratamiento de una enfermedad o una condición mediada por estearoil-COA desaturasa (SCD) en un mamífero, en donde la enfermedad o condición es seleccionada de acné, diabetes tipo II, tolerancia impedida a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, hígado graso, esteatohepatitis no alcoholica, dislipidemia y síndrome metabolicos y cualquier combinación de estas.