DERIVADOS DE PIRAZOLO-PIRIMIDINA COMO ANTAGONISTAS DE MGLUR2.

Derivados de pirazolo-pirimidina como antagonistas de mGluR2 5 La presente invención se refiere a derivados pirazolo-pirimidina de la fórmula (I), a un proceso para la obtención de los mismos, a su utilización para tratar o prevenir trastornos mediados por receptores de glutamato metabotrópicos, a su uso para la fabricación de medicamentos destinados a tratar tales trastornos y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. 10 La presente invención se refiere en particular a derivados de pirazolo-pirimidina de la fórmula general (I): en la que A se elige entre el grupo formado por: ( R 3 O S O ES 2 365 406 T3 H N A O ) ( N N N R 4 R 2 S ) ( R 1 (I) S ) R a S N N N R a (a) (b) (c) Ra es H, halógeno o alquilo C1-6; R1 es H, halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6; R2 es halógeno, haloalquilo C1-6; R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por hidroxi; o es NRbRc, en el que Rb y Rc se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por: H, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo que tiene de 5 a 12 átomos en el anillo y alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, hidroxi, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo que tiene de 5 a 12 átomos en el anillo y NRbRc, en el que Rb y Rc se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por H y alquilo C1-6; o Rb y Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 12 átomos en el anillo, en el que los sustituyentes se eligen entre el grupo formado por halógeno, hidroxi, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; R4 es H, alquilo C1-6 lineal, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-4; así como a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 30 Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general (I) son antagonistas de receptor metabotrópico de glutamato. Los compuestos de la fórmula (I) se distinguen por sus propiedades terapéuticamente valiosas. En el sistema nervioso central (SNC) tiene lugar la transmisión de estímulos por interacción de un neurotransmisor, 35 que es enviado por una neurona, con un neurorreceptor. El ácido L-glutámico es el neurotransmisor más frecuente del SNC que desempeña un papel único en una gran variedad de procesos fisiológicos. Los receptores de estímulos dependientes del glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal forma canales iónicos controlados por ligandos. Los receptores metabotrópicos 40 de glutamato (mGluR) forman el segundo grupo principal y, además, pertenecen a la familia de los receptores fijados sobre proteína G. Actualmente se conocen ocho miembros diferentes de estos mGluR y además algunos de ellos tienen subtipos. Con arreglo a los parámetros estructurales, las diferentes influencias en la síntesis de metabolitos secundarios y las 45 diferentes afinidades con los compuestos químicos de peso molecular bajo, estos ocho receptores pueden subdividirse en tres subgrupos: el mGluR1 y el mGluR5 pertenecen al grupo I, el mGluR2 y el mGluR3 pertenecen al grupo II y el mGluR4, el mGluR6, el mGluR7 y el mGluR8 pertenecen al grupo III. Los ligandos de receptores metabotrópicos de glutamato que pertenecen al grupo II pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, por ejemplo la psicosis, esquizofrenia, 50 enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria. 2 ES 2 365 406 T3 Otras indicaciones que pueden tratarse al respecto son la función cerebral restringida, provocada por operaciones de bypass o trasplantes, riego sanguíneo pobre del cerebro, lesiones de la columna vertebral, lesiones craneales, hipoxia causada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son la isquemia, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la demencia provocada por el SIDA, las lesiones oculares, la retinopatía, el parkinsonismo idiopático o el parkinsonismo provocado por medicamentos así como los estados patológicos que conducen a funciones de deficiencia de glutamato, p.ej. espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a productos opiáceos, ansiedad, vómitos, discinesia, depresiones y glioma, puesto que se ha constatado que los antagonistas del mGluR2 reducen la proliferación celular en las células de glioma humano (J. Neurochem. 84(6), 1288-95, marzo de 2003). Son objetos de la invención los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables en sí y en forma de sustancias farmacéuticamente activas, su obtención, los medicamentos basados en un compuesto según la invención y su fabricación, así como el uso de los compuestos según la invención para controlar o prevenir enfermedades de los tipos mencionados anteriormente y, además, para producir los medicamentos correspondientes. Los compuestos de la fórmula (I) pueden utilizarse además en forma de profármacos (prodrugs). Son ejemplos de ello los ésteres, los N-óxidos, los ésteres fosfato, los ésteres de glucoamida, los conjugados con glicéridos y similares. Los profármacos pueden añadir al valor de los compuestos presentes las ventajas de absorción de farmacocinética de distribución y de transporte al cerebro. A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos empleados en la presente descripción tienen las definiciones que se establecen a continuación. El término alquilo indica restos hidrocarburos de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo el metilo, etilo, npropilo, i-propilo, i-butilo, t-butilo, y similares. El término alcoxi indica un resto alquilo inferior en el sentido de la definición anterior que está unido mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos de restos alcoxi inferior incluyen al metoxi, etoxi, isopropoxi y similares. Los ejemplos de alcoxi inferior sustituido por uno o varios halógenos incluyen al grupo 2,2,2-trifluoretoxi. El término arilo indica un grupo carbocíclico aromático que contiene un anillo individual o uno o varios anillos fusionados, de los que por lo menos uno es de naturaleza aromática. Los grupos arilo preferidos son el fenilo y el naftilo. El término heteroarilo indica un anillo aromático que tiene de 5 a 12 átomos en el anillo y contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En una forma de ejecución, los grupos heteroarilo contienen uno o varios nitrógenos. El heteroarilo preferido contiene 5 ó 6 átomos en el anillo. Los ejemplos de estos grupos heteroarilo son el piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo. El término halógeno abarca al flúor, cloro, bromo e yodo. El término cicloalquilo indica un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 12, con preferencia de 3 a 8 y con preferencia especial de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El más preferido es un cicloalquilo que tenga 3 ó 4 átomos de carbono. El término un grupo heterocíclico que tenga de 5 a 12 átomos en el anillo indica un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 12 eslabones en el anillo, con preferencia de 5 a 9 y con preferencia especial 5 ó 6 eslabones en el anillo, que contienen por lo menos un átomo de nitrógeno como eslabón del anillo y ninguno, 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales como eslabones del anillo, elegidos entre N, O y S; los demás eslabones del anillo son átomos de carbono. Los ejemplos de anillos heterocíclicos de 5 ó 6 eslabones incluyen, pero no se limitan a: 1H-tetrazol; 2H-tetrazol; 1,2,3- y 1,2,4-triazol; imidazol; pirrol; 1,2,3-, 1,3,4- o 1,2,5- tiadiazina; 1,4-oxazina; 1,2- o 1,4-tiazina; 4-morfolinilo; 1-pirrolidinilo; 1-piperazinilo, con preferencia el 4-morfolinilo; 1-pirrolidinilo o 1-piperazinilo. Los sustituyentes de cada anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones incluyen, pero no se limitan a: halógeno, amino, nitro, ciano, hidroxi, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-6, alquenilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o CF3, y con preferencia alquilo C1-6 o CF3. El término sal de adición farmacéuticamente aceptable indica cualquier sal derivada de un ácido o de una base, inorgánicos u orgánicos. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos en los que: A se elige entre el grupo formado por: 3 ( ES 2 365 406 T3 ) ( S ) ( S ) R a S N N N R a (a) (b) (c) Ra es H, halógeno, con preferencia Cl o alquilo C1-6, con preferencia el metilo; R1 es H, halógeno, con preferencia Cl, alcoxi C1-6, con preferencia MeO o EtO; alquilo C1-6, con preferencia metilo; haloalquilo C1-6, con preferencia CHF2 o CF3; haloalcoxi C1-6, con preferencia CF3CH2O; R2 es halógeno, con preferencia Cl, haloalquilo C1-6, con preferencia... [Seguir leyendo]

) ( N N N R 4 S ) ( R 2 R 1 (I) S ) R a S N N N R a (a) (b) (c) Ra es H, halógeno o alquilo C1-6; R1 es H, halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6; R2 es halógeno, haloalquilo C1-6; R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por hidroxi; o es NRbRc, en el que Rb y Rc se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por: H, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo que tiene de 5 a 12 átomos en el anillo y alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, hidroxi, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo que tiene de 5 a 12 átomos en el anillo y NRbRc, en el que Rb y Rc se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por H y alquilo C1-6; o Rb y Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 12 átomos en el anillo, en el que los sustituyentes se eligen entre el grupo formado por halógeno, hidroxi, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; R4 es H, alquilo C1-6 lineal, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-4; así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que: A se elige entre el grupo formado por: ( ) ( S ) ( S ) R a S N N N R a (a) (b (c) en las que Ra es H, halógeno o alquilo C1-6; R1 es H, halógeno, alcoxi C1-6; alquilo C1-6; haloalquilo C1-6; haloalcoxi C1-6; R2 es halógeno, haloalquilo C1-6; R3 es NRbRc, en el que Rb y Rc se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por: H, alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi y NRbc, en el que Rb y Rc se elige con independencia entre sí entre el grupo formado por H y alquilo C1-6; R4 es haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-4; así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 3. El compuesto de la fórmula (Ia) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2: 33 ES 2 365 406 T3 N N H N N (Ia) R S 3 O O S R a O R 1 R 2 en la que Ra, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 4. El compuesto de la fórmula (Ia) según la reivindicación 3, en donde los compuestos se eligen entre el grupo formado por: (2-cloro-5-sulfamoil-tiofen-3-il)-amida del ácido 7-difluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxílico; (2-cloro-5-sulfamoil-tiofen-3-il)-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxílico; [2-cloro-5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-amida del ácido 7-difluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; [2-cloro-5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; (2-cloro-5-sulfamoil-tiofen-3-il)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-trifluormetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; (2-cloro-5-sulfamoil-tiofen-3-il)-amida del ácido 5-(3-etoxi-4-trifluormetil-fenil)-7-trifluormetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina­ 3-carboxílico; (2-cloro-5-sulfamoil-tiofen-3-il)-amida del ácido 5-(3-metil-4-trifluormetil-fenil)-7-trifluormetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina­ 3-carboxílico; [2-cloro-5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-trifluormetil-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; [2-cloro-5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-amida del ácido 5-(3-etoxi-4-trifluormetil-fenil)-7-trifluormetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; [2-cloro-5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-amida del ácido 5-(3-metil-4-trifluormetil-fenil)-7-trifluormetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; [2-cloro-5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-amida del ácido 5-[3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-4-trifluormetil-fenil]­ 7-trifluormetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; [2-cloro-5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-amida del ácido 5-(3-cloro-4-trifluormetil-fenil)-7-trifluormetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; [2-cloro-5-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-amida del ácido 7-difluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; [2-cloro-5-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; {5-[bis-(2-hidroxi-etil)-sulfamoil]-2-cloro-tiofen-3-il}-amida del ácido 7-difluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; {5-[bis-(2-hidroxi-etil)-sulfamoil]-2-cloro-tiofen-3-il}-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; [2-cloro-5-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; [2-cloro-5-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-amida del ácido 7-difluormetil-5-(4-trifluormetilfenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; [2-cloro-5-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetilfenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; [2-cloro-5-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-amida del ácido 7-difluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; (2-metil-5-sulfamoil-tiofen-3-il)-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxílico; (2-metil-5-sulfamoil-tiofen-3-il)-amida del ácido 7-difluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxílico; [5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-2-metil-tiofen-3-il]-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; [5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-2-metil-tiofen-3-il]-amida del ácido 7-difluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; [2-cloro-5-(2-dimetilamino-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-amida del ácido 7-difluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; 34 R 4 [2-cloro-5-(2-dimetilamino-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; [2-cloro-5-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-amida del ácido 5-(3-etoxi-4-trifluormetil-fenil)-7-trifluormetil-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; [2-cloro-5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; [5-(2-amino-etilsulfamoil)-2-cloro-tiofen-3-il]-amida del ácido 7-difluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; [(RS)-2-cloro-5-(3-hidroxi-pirrolidina-1-sulfonil)-tiofen-3-il]-amida del ácido 7-difluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; [(RS)-2-cloro-5-(3-hidroxi-pirrolidina-1-sulfonil)-tiofen-3-il]-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; {2-cloro-5-[(2-hidroxi-etil)-metil-sulfamoil]-tiofen-3-il}-amida del ácido 7-difluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; [2-cloro-5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-3-il]-amida del ácido 7-difluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; [2-cloro-5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-3-il]-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; {2-cloro-5-[(2-hidroxi-etil)-metil-sulfamoil]-tiofen-3-il}-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; y [5-(2-amino-etilsulfamoil)-2-cloro-tiofen-3-il]-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico. 5. El compuesto de la fórmula (Ib) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2: R 3 H N S O O N S N N N N O en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 6. El compuesto de la fórmula (Ib) según la reivindicación 5, dichos compuestos se eligen entre el grupo formado por: (5-sulfamoil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida del ácido 7-difluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxílico; y (5-sulfamoil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxílico. 7. El compuesto de la fórmula (Ic) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2: R 3 ES 2 365 406 T3 H N O S O S N N N O a R en la que Ra, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 8. El compuesto de la fórmula (Ic) según la reivindicación 7, en donde los compuestos se eligen entre el grupo formado por: N R 4 R 4 R 2 R 2 R 1 R 1 (Ib) (Ic) ES 2 365 406 T3 (4-metil-5-sulfamoil-tiazol-2-il)-amida del ácido 7-difluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxílico; (4-metil-5-sulfamoil-tiazol-2-il)-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxílico; [5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; [5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido 7-difluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; (4-metil-5-sulfamoil-tiazol-2-il)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-trifluormetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; (4-metil-5-sulfamoil-tiazol-2-il)-amida del ácido 5-(3-etoxi-4-trifluormetil-fenil)-7-trifluormetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxílico; (4-metil-5-sulfamoil-tiazol-2-il)-amida del ácido 5-(3-metil-4-trifluormetil-fenil)-7-trifluormetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxílico; [5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-trifluormetil-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; [5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido 5-(3-etoxi-4-trifluormetil-fenil)-7-trifluormetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; [5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido 5-(3-metil-4-trifluormetil-fenil)-7-trifluormetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; (4-metil-5-sulfamoil-tiazol-2-il)-amida del ácido 5-(3-cloro-4-trifluormetil-fenil)-7-trifluormetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxílico; (4-metil-5-sulfamoil-tiazol-2-il)-amida del ácido 5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluormetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; (4-metil-5-sulfamoil-tiazol-2-il)-amida del ácido 5-[3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-4-trifluormetil-fenil]-7-trifluormetil-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; [5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido 5-(3-cloro-4-trifluormetil-fenil)-7-trifluormetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; [5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido 5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluormetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; [5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido 5-[3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-4-trifluormetil-fenil]­ 7-trifluormetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; (4-metil-5-sulfamoil-tiazol-2-il)-amida del ácido 7-difluormetil-5-(3-metil-4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxílico; [2-cloro-5-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetilfenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; [5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido 7-difluormetil-5-(3-metil-4-trifluormetil-fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; {5-[bis-(2-hidroxi-etil)-sulfamoil]-4-metil-tiazol-2-il}-amida del ácido 7-difluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; {5-[bis-(2-hidroxi-etil)-sulfamoil]-4-metil-tiazol-2-il}-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; [5-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetilfenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; [5-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido 7-difluormetil-5-(4-trifluormetilfenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; [5-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido 7-difluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; [5-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; (5-sulfamoil-tiazol-2-il)-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; (5-sulfamoil-tiazol-2-il)-amida del ácido 7-difluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; [5-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido 5-(3-etoxi-4-trifluormetil-fenil)-7trifluormetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; [5-(2-dimetilamino-etilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido 7-difluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; [5-(2-dimetilamino-etilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; [5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 7-difluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; [5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; y [5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; [5-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido 7-difluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; 36 [5-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; [4-metil-5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 7-difluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; 5 [4-metil-5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; {5-[(2-hidroxi-etil)-metil-sulfamoil]-4-metil-tiazol-2-il}-amida del ácido 7-difluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico; {5-[(2-hidroxi-etil)-metil-sulfamoil]-4-metil-tiazol-2-il}-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)-pirazolo[1,5­ 10 a]pirimidina-3-carboxílico; [(RS)-5-(3-hidroxi-pirrolidina-1-sulfonil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido (RS)-7-difluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; y [(RS)-5-(3-hidroxi-pirrolidina-1-sulfonil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido 7-trifluormetil-5-(4-trifluormetil-fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico. 9. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula (I), que consiste en los pasos siguientes: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI): con un compuesto de la fórmula (VII): HO ES 2 365 406 T3 N O N R 4 N O R 1 R 2 R 3 S A NH 2 (VII) O en las que A, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos para la fórmula (I); para obtener el compuesto de la fórmula (I), y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula (I) en sus sales de adición farmacéuticamente aceptables. 25 10. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o de un estado patológico en el que desempeñe un papel o esté implicada la activación del mGluR2. 11. La composición farmacéutica según la reivindicación 10 en la que la prevención o el tratamiento de trastornos 30 neurológicos agudos y/o crónicos, como son la psicosis, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos cognitivos, los déficits de memoria y el glioma. 12. Uso del compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o 35 crónicos, que comprenden la psicosis, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos cognitivos, los déficits de memoria y el glioma. 37 (VI)