DERIVADOS DE N-HIDROXIAMIDA Y SU USO.

Derivados de N-hidroxiamida y su uso Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de N-hidroxiamida de la fórmula (I), a composiciones farmacéuticas de los mismos, a procedimientos para prepararlos y a su uso para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, cáncer, enfermedades respiratorias y fibrosis. Específicamente, la presente invención se refiere a derivados de Nhidroxiamida para la modulación, en particular para la inhibición de la actividad o función de las metaloproteinasas de la matriz, especialmente gelatinasas y metaloelastasa. Antecedentes de la invención Las metaloproteinasas son una superfamilia de proteinasas (enzimas) que deben el nombre a su dependencia de un ion metálico (cinc) en el sitio activo. Las metaloproteinasas de la matriz (las MMP) forman una sub-familia de metaloproteinasas que tiene como una de las principales funciones biológicas catalizar la degradación del tejido conjuntivo o de la matriz extracelular a través de su capacidad para hidrolizar diferentes componentes del tejido o de la matriz, tales como colágenos, gelatinas, proteoglicanos, fibronectinas y elastina. La familia de las metaloproteinasas de la matriz se divide además según su función y sus sustratos (Visse al., 2003, Circ. Res., 92, 827-839) y comprende colagenasas (MMP-1, MMP-8, MMP-13 y MMP-18), gelatinasas (MMP-2 y MMP-9), estromelisinas (MMP-3, MMP-10 y MMP-11), las MMP de tipo membrana (MT-MMP-1 a MT-MMP-6 y MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-24 y MMP-25), matrilisinas (MMP-7 y MMP-26) y otras MMP no clasificadas tales como metaloelastasa (MMP-12), enamelisina (MMP-20), epilisina (MMP-28), MMP-19, MMP-22 y MMP-23. Aparte de su papel en la degradación del tejido conjuntivo, las MMP están implicadas en la biosíntesis del TNF-alfa y en el proceso de proteolisis post-traduccional, o desprendimiento de proteínas de la membrana biológicamente importantes (Hooper et al., 1997, Biochem J, 321, 265-279). Las MMP contribuyen, por ejemplo, al crecimiento local y a la dispersión de las lesiones malignas han sido por tanto una diana para el desarrollo de fármacos anti-tumorales (Fingleton et al., 2003, Expert Opin. Ther. Targets, 7(3): 385-397). Se ha demostrado que trastornos tales como los trastornos inflamatorios como la artritis (Clark et al., 2003, Expert. Opin. Ther Targets, 7(1): 19-34 y Liu et al., 2004, Arthritis and Rheumatism, 50(10), 3112-3117), trastornos respiratorios tales como enfisema, ateroesclerosis (Galis et al., 2002, Circ. Res., 90: 251-262), trastornos neurológicos tales como enfermedades degenerativas del sistema nervioso, esclerosis múltiple (Leppert et al., 2001, Brain Res. Rev., 36: 249-257), periodontitis (Ingman et al., 1996, J. Clin. Peryodontal., 23:1127-1132), parto prematuro (Makrakis et al., 2003, J. Matern Fetal & Neonatal Medicine, 14(3): 170-6) y cicatrización de heridas, están asociados con la expresión y/o actividad de las MMP. Se han desarrollado una amplia variedad de inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz (los MMPI) (Skiles et al., 2001, Current Medicinal Chemistry, 8, 425-474; Peterson, 2004, Heart Failure Reviews, 9, 63-79; Henrotin et al., 2002, Expert Opin. Ther. Patents, 12(1): 29-43; WO 03/084941; WO 95/33731). Sin embargo, muchos MMPI presentan un síndrome musculoesquelético (tendinitis, fibroplasias, milasia, artralasia) como efecto secundario limitante de la dosis. Se ha propuesto que la inhibición de MMP-1 o MMP-14 puede ser responsable de estos efectos. Por lo tanto, existe una necesidad creciente de desarrollar inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz con un perfil de especificidad bien definido. Se han descrito inhibidores específicos, especialmente de MMP-1, incluyendo los inhibidores de MMP-13 (Stotnicki et al., 2003, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 6(5):742-759), inhibidores de MMP-12 (WO 01/83461), inhibidores de MMP-2 y MMP-9 (Wada et al., 2002, J. Biol. Chem. 45, 219-232). La alta relevancia de la ruta de metaloproteinasas en algunas enfermedades ampliamente extendidas, aumenta la necesidad de desarrollar inhibidores, incluyendo inhibidores selectivos de las MMP, especialmente de gelatinasas tales como MMP-2 y/o MMP-9 y/o MMP-12. Sumario de la invención Es un objetivo de la invención proporcionar sustancias que sean adecuadas para el tratamiento y/o prevención de trastornos relacionados con trastornos autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, ictus, cáncer, parto prematuro, endometriosis, enfermedades respiratorias y fibrosis. 2   Es también un objetivo de la presente invención proporcionar sustancias que sean adecuadas para el tratamiento y/o prevención de la esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y fibrosis. Es particularmente un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos químicos que sean capaces de modular, especialmente inhibir la actividad o función de las metaloproteinasas de la matriz, especialmente gelatinasas y elastasa en los mamíferos, especialmente en los seres humanos. Es además un objetivo de la presente invención proporcionar una nueva categoría de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas seleccionadas de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, ictus, cáncer, parto prematuro, endometriosis, enfermedades respiratorias y fibrosis. Es además un objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento para preparar compuestos químicos según la invención. Es finalmente un objetivo de la presente invención proporcionar sustancias para uso en un método para el tratamiento y/o prevención de trastornos seleccionados de los trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, ictus, cáncer, parto prematuro, endometriosis, enfermedades respiratorias y fibrosis. En un primer aspecto, la invención proporciona derivados de N-hidroxiamida de la fórmula (I): en la que A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 y R 7 son como se definen en la descripción detallada. En un segundo aspecto, la invención proporciona un compuesto según la fórmula (I) para uso como un medicamento. En un tercer aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto según la fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado de los trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, ictus, cáncer, parto prematuro, endometriosis, enfermedades respiratorias y fibrosis. En un cuarto aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según la fórmula (I) y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. En un quinto aspecto, la invención proporciona un compuesto según la fórmula (I) para uso en un método de tratamiento que comprende la administración de un compuesto según la fórmula (I) a un paciente que lo necesite. En un sexto aspecto, la invención proporciona un método de síntesis de un compuesto según la fórmula (I). En un séptimo aspecto, la invención proporciona compuestos según la fórmula (IV): en la que A, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 y R 7 son como se definen en la descripción detallada. 3   Descripción detallada de la invención Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diferentes restos químicos que constituyen los compuestos según la invención y se pretende que se apliquen de manera uniforme en toda la memoria descriptiva y reivindicaciones a menos que otra cosa indicada expresamente en la definición proporcione una definición más amplia. El término las MMP se refiere a metaloproteinasas de la matriz. Para las últimas revisiones de las MMP, véase Visse et al., 2003 cita anterior; Fingleton et al., 2003, cita anterior; Clark et al., 2003, cita anterior y Doherty et al., 2002, Expert Opinion Therapeutic Patents 12(5): 665-707. Son ejemplos ilustrativos pero no limitantes de tales MMP los siguientes: Colagenasas: usualmente asociadas con enfermedades ligadas a la degradación del tejido basado en colágeno, por ejemplo la artritis reumatoide y la osteoartritis: MMP-1 (conocida también como colagenasa 1, o colagenasa de los fibroblastos), sustratos de colágeno I, colágeno II, colágeno III, gelatina, proteoglicanos. Se cree que la sobre-expresión de esta enzima está asociada con enfisema, con hiperqueratosis y ateroesclerosis, y está sobreexpresada sola en el carcinoma papilar. MMP-8 (conocida también como colagenasa 2, o colagenasa de los neutrófilos), sustratos de colágeno I, colágeno II, colágeno... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de N-hidroxiamida según la fórmula (I), en la que: A se selecciona de -C(B)- y N; B es H o B forma un enlace con cualquiera de R 5 o R 7 ; R 1 se selecciona de H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6, heterocicloalquil-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, amino y alcoxi; R 2 es H; R 3 se selecciona de H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6; R 4 , R 5 , R 6 y R 7 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6; o R 4 y R 7 forman juntos un enlace -CH2-; así como las formas ópticamente activas tales como enantiómeros, diastereoisómeros y sus formas racemato, así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2. Un derivado de N-hidroxiamida según la reivindicación 1, en el que R 1 se selecciona de arilo y heteroarilo. 3. Un derivado de N-hidroxiamida según las reivindicaciones 1 o 2, en el que R 1 es fenilo. 4. Un derivado de N-hidroxiamida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R 3 es H. 5. Un derivado de N-hidroxiamida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R 5 , R 6 y R 7 son H. 6. Un derivado de N-hidroxiamida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R 4 se selecciona de H y metilo. 7. Un derivado de N-hidroxiamida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A es N. 8. Un derivado de N-hidroxiamida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R 1 es fenilo; R 2 , R 3 , R 5 , R 6 y R 7 son H; R 4 se selecciona de H y metilo; A es N. 9. Un derivado de N-hidroxiamida según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionado del siguiente grupo: (2R)-4-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]-N,2-dihidroxi-4-oxobutanamida; (2S)-4-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]-N,2-dihidroxi-4-oxobutanamida; (2S)-N,2-dihidroxi-4-{(2R)-2-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperazin-1-il}-4-oxobutanamida; (2S)-4-[(2R)-4-bifenil-4-il- 2-metilpiperazin-1-il]-N,2-dihidroxi-4-oxobutanamida. 10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso como un medicamento. 11. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 9, así como los isómeros y mezclas de estos para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, ictus, cáncer, parto prematuro, endometriosis y trastornos respiratorios. 12. El uso según la reivindicación 11, en el que dichas enfermedades se seleccionan de enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple y artritis reumatoide. 13. El uso según la reivindicación 11, en el que dichas enfermedades se seleccionan de asma, enfisema y trastornos pulmonares obstructivos crónicos. 14. El uso según la reivindicación 11, en el que dichas enfermedades se seleccionan de fibrosis pulmonar, fibrosis pancreática y fibrosis hepática. 15. El uso de un derivado de N-hidroxiamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de una formulación farmacéutica para la modulación de las metaloproteinasas. 27   16. El uso según la reivindicación 15, en el que las metaloproteinasas se seleccionan de MMP-9, MMP-2 y MMP-12. 17. Una composición farmacéutica que comprende al menos un derivado de N-hidroxiamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. 18. Un procedimiento para la preparación de un derivado de N-hidroxiamida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con un derivado H 2 NO-R 8 : en la que A, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 y R 7 son como se han definido en las reivindicaciones precedentes y R 8 se selecciona de H y un grupo protector seleccionado de t-butilo, bencilo, trialquilsililo y tetrahidropiranilo. 19. Un procedimiento según la reivindicación 18, que comprende además una etapa de desprotección. 20. Un compuesto según la fórmula (IV), en la que A, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 y R 7 son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes. 21. Un compuesto según la reivindicación 20, seleccionado del grupo: (5R)-5-{2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-{2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona; (5S)-2,2-dimetil-5-[2-[((2R)-2-metil-4-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-2-oxoetil]-1,3-dioxolan-4-ona; (5S)-5-{2-[(2R)-4-bifenil-4-il-2-metilpiperazin-1-il]-2-oxoetil}-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona. 28