DERIVADOS DE MALONAMIDA COMO INHIBIDORES DE GAMMA SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER.

Compuestos de la fórmula general **Fórmula** en la que R es halógeno,

alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido por halógeno; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido por halógeno o hidroxi o es alquenilo C2-C6, -(CH2)ncicloalquilo C3-C7 , -(CH2)n-COR' o es bencilo opcionalmente sustituido por halógeno o es -(CH2)n-morfolinilo; R' es alcoxi C1-C6, hidroxi o amino; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o di-(alquilo C1-C6), alquilo C1-C6 sustituido por halógeno o hidroxi o es bencilo o cicloalquilo C3-C7; R3 es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido por halógeno o es bencilo opcionalmente sustituido por dos átomos de halógeno o es -(CH2)n-cicloalquilo C3-C7 o -(CH2)n-piridinilo; X es -CR4R4'- o -CR4R4'-O-; R4/R4' con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi o -CH2-2[ 1,3]dioxalano-; n es 0, 1 ó 2; sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos y todas las formas de enantiómeros ópticamente puros, racematos o diastereómeros y mezclas de diastereómeros de los mismos

5 La invención se refiere a compuestos de la fórmula general R2 O

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

N HH X

N

N

**(Ver fórmula)**

R1

I en la que R es halógeno, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido por halógeno; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido por halógeno o hidroxi o es alquenilo C1-C6, -(CH2)n

10 cicloalquilo, -(CH2)n-COR' o es bencilo opcionalmente sustituido por halógeno o es -(CH2)n-morfolinilo; R' es alcoxi C1-C6, hidroxi o amino; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o di-(alquilo C1-C6), alquilo C1-C6 sustituido por halógeno o hidroxi o es bencilo o cicloalquilo C3-C7; R3 es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido por halógeno o es bencilo opcionalmente sustituido por dos átomos

15 de halógeno o es -(CH2)n-cicloalquilo C3-C7 o -(CH2)n-piridinilo; X es -CR4R4'- o -CR4R4'-O-; R4/R4' con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi o -CH2-2

[1,3]dioxalano-; n es 0, 1 ó 2; 20 a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos y a todas las formas de enantiómeros ópticamente puros, racematos o diastereómeros y mezclas de diastereómeros de los mismos.

Tal como se emplea en esta descripción, el término “alquilo inferior” significa un grupo alquilo saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i25 butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo inferior preferidos son los grupos que tienen 1 - 4 átomos de carbono.

Tal como se emplea en esta descripción, el término “alquenilo inferior” significa un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y por lo menos un doble enlace.

30 El término “alquilo inferior sustituido por halógeno” significa un grupo alquilo ya definido, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por halógeno, por ejemplo CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CF2CF3 y similares. El término “alquilo inferior sustituido por hidroxi” significa un grupo alquilo ya definido antes, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha sustituido por hidroxi, por ejemplo –(CH2)2OH.

El término “cicloalquilo” significa un grupo carbocíclico saturado, que contiene de 3 – 7 átomos de carbono.

40 El término “halógeno” significa cloro, yodo, flúor o bromo.

El término “alcoxi inferior” significa un grupo, en el que el resto alquilo tiene el significado ya definido antes y que está unido a través de un átomo de oxígeno.

45 El término “sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables” abarca sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido ptoluenosulfónico y similares.

50 Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula general I son inhibidores de la secretasa γ y que los compuestos afines pueden ser útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o de los cáncer frecuentes, incluidos, pero sin limitarse a ellos: los carcinomas cervicales y de mama y los tumores malignos del sistema hematopoyético.

55 La enfermedad de Alzheimer (AD) es la causa más frecuente de la demencia senil. Patológicamente, la AD se caracteriza por la deposición de amiloide en el cerebro, en forma de placas extracelulares y de ovillos neurofibrilares intracelulares. Las placas de amiloides se componen principalmente de péptidos amiloides (péptidos abeta), que se forman a partir de la proteína precursora de amiloides ß (APP) por una serie de pasos de rotura proteolítica. Se han identificado varias formas de la APP, las más abundantes entre ellas son las proteínas que tienen una longitud de

60 695, 751 y 770 aminoácidos. Pueden formarse a partir de un solo gen por empalme diferencial. Los péptidos abeta derivan del mismo dominio que la APP, pero difieren en sus extremos N y C, las especies principales tienen una longitud de 40 y 42 aminoácidos.

Los péptidos abeta se producen a partir de las APP por la acción secuencias de 2 enzimas proteolíticas, denominadas secretasa ß y γ. La secretasa ß rompe en primer lugar el dominio extracelular de la APP, precisamente fuera del dominio transmembrana (TM), produciendo un fragmento terminado en C de la APP, que contiene el dominio TM y el dominio citoplasmático (CTFß). El dominio CTFß es el sustrato de la secretasa γ, que esta rompe por diversas posiciones adyacentes dentro del dominio TM para producir los péptidos Aß y el fragmento citoplásmico. La mayoría de péptidos abeta tiene una longitud de 40 aminoácidos (Aß40), una especie menos importante lleva 2 aminoácidos adicionales en su extremo C. Se supone que esta última es el péptido amiloide más patogénico.

La secretasa ß es una aspartil-proteasa típica. La secretasa γ es una entidad proteolítica compuesta por varias proteínas, su composición exacta es conocida de forma incompleta. Sin embargo, las presenilinas son componentes esenciales de esta entidad y pueden representar un nuevo grupo de aspartil-proteasas atípicas, que rompen el dominio TM de sus sustratos y son por sí mismas proteínas de membrana politópicas. Otros componentes esenciales de la secretasa γ pueden ser la presenilina, la nicastrina y los productos de los genes aph-1 y pen-2. Los sustratos probados de la secretasa γ son la APP y las proteínas del grupo de receptores Notch (muesca), sin embargo, la secretasa γ ha perdido la especificidad de sustrato y puede romper otras proteínas de membrana que no tienen relación con la APP ni con la Notch. Por medios genéticos, es decir, ablación de los genes 1 y 2 de la presenilina o del gen de la nicastrina, se ha demostrado que la secretasa γ es absolutamente imprescindible para la señalización de la Notch. Esto se ha confirmado posteriormente por tratamiento con inhibidores específicos de la secretasa γ.

Los receptores de la Notch no solo son esenciales para el desarrollo embrionario, sino que además desempeñan un papel crítico en diversos tejidos del organismo adulto, que continúa sufriendo proliferación y diferenciación, p.ej. las células hematopoyéticas y los epitelios del intestino y de la piel. La señalización de los receptores de la Notch tiene lugar a través de una secuencia ordenada de acontecimientos: la fijación sobre un ligando del grupo Delta o Jagged, la rotura del dominio extracelular con una proteasa ADAM (TACE) y la posterior rotura con la secretasa γ dentro del dominio transmembrana de la Notch. La última rotura equivale a la liberación del dominio citoplásmico, que entonces sufre una translocación hacia el núcleo, en el que actúa con otras proteínas como regulador de un grupo específico de genes.

Uno de los roles de la Notch en la oncogénesis humana se ha establecido con total claridad en el caso de la leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL). Algunos casos raros de la T-ALL indican una translocación cromosómica (7:9) que conduce a una activación constitutiva de la Notch1. Recientemente se ha publicado que aprox. el 50% de todos los casos de T-ALL tienen una mutación puntual del receptor de la Notch1, que provoca además una sobreactivación. Se ha constatado que el crecimiento de algunas líneas celulares derivadas de tales leucemias es sensible al tratamiento con la secretasa γ, lo cual confirma el papel esencial que desempeña la señalización de la Notch1.

En varios artículos recientes se ha debatido un rol más amplio de la Notch en la oncogénesis, dichos artículos describen que se requiere su señalización para mantener el fenotipo neoplásico en células transformadas con ras. La desregulación y la vía de señalización de ras se han detectado en un gran número de cánceres frecuentes, incluido el carcinoma cervical y el cáncer de mama.

La actividad de la secretasa γ es absolutamente indispensable para la producción de los péptidos abeta. Esto se ha demostrado por medios genéticos,... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula general

R2 O

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

N HH X

N

N

**(Ver fórmula)**

R1

I

en la que

R es halógeno, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido por halógeno;

R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido por halógeno o hidroxi o es alquenilo C2-C6, -(CH2)ncicloalquilo C3-C7 , -(CH2)n-COR' o es bencilo opcionalmente sustituido por halógeno o es -(CH2)n-morfolinilo; R' es alcoxi C1-C6, hidroxi o amino;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o di-(alquilo C1-C6), alquilo C1-C6 sustituido por halógeno o hidroxi o es bencilo o cicloalquilo C3-C7; R3 es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido por halógeno o es bencilo opcionalmente sustituido por dos átomos

de halógeno o es -(CH2)n-cicloalquilo C3-C7 o -(CH2)n-piridinilo; X es -CR4R4'- o -CR4R4'-O-; R4/R4' con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi o -CH2-2

[1,3]dioxalano-; n es 0, 1 ó 2;

sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos y todas las formas de enantiómeros ópticamente puros, racematos o diastereómeros y mezclas de diastereómeros de los mismos.

2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es –CH2-.

3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es -CHCH3- o -CH(CH2CH3)-.

4. Compuestos según la reivindicación 3, en los que R3 es alquilo C1-C6 sustituido por halógeno.

5. Compuestos según la reivindicación 4, dichos compuestos son: 2-metil-N-((S)-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)malonamida, 2-metil-N-((S)-9-metil-8-oxo-4-trifluormetil-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida epímero 1, 2-metil-N-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida, N-((6R,7S)-1-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida, N-((6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida, N-((6R,7S)-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropil)-malonamida, N-((6R,7S)-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-etil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-9-(4-cloro-bencil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-metil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-((6R,7S)-1-fluor-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida o N-((6R,7S)-2-fluor-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida.

6. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es -CHCH3- o -CH(CH2CH3)-.

7. Compuestos según la reivindicación 6, en los que R3 es bencilo sustituido por dos átomos de halógeno.

8. Compuestos según la reivindicación 7, dicho compuesto es la N-(3,5-difluor-bencil)-2-metil-N'-((6R,7S)-6-metil8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-malonamida.

9. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que X es –C(CH3)2.

10. Compuestos según la reivindicación 9, en los que R3 es alquilo C1-C6 sustituido por halógeno.

11. Compuestos según la reivindicación 10, dichos son los siguientes: N-((6R,7S)-1-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-9-(4-cloro-bencil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-((6R,7S)-1-fluor-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetilN'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-((6R,7S)-9-ciclopropilmetil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetilN-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-((6R,7S)-9-alil-2-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-2-fluor-9-(2-hidroxi-etil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, {(6R,7S)-2-fluor-6-metil-7-[2-metil-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-propionilamino]-8-oxo-7,8-dihidro-6H-5ºxa-9-aza-benzociclohepten-9-il}-acetato de metilo, N-((6R,7S)-6-bencil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida, N-((6R,7S)-6-ciclopropil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3pentafluor-propil)-malonamida, N-((6R,7S)-6-etil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetilN-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetilN-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida o N-[(6R,7S)-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida.

12. Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es -C(alquilo C1-C6)(hidroxi).

13. Compuestos según la reivindicación 12, en los que R3 es alquilo C1-C6 sustituido por halógeno.

14. Compuestos según la reivindicación 13, dichos compuestos son: N-((6R,7S)-6-ciclopropil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-2-metil-N'(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-2-fluor-9-(2-hidroxi-etil)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)-hidroxi-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)hidroxi-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)hidroxi-2-metil-N'-(3,3,3-trifluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)hidroxi-2-metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, N-[(6R,7S)-2-fluor-6-metil-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)hidroxi-2-metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2,2-dimetilN-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, (S o R)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N-(2,2,2trifluor-etil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida (R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N-(3,3,3trifluor-propil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-((6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-hidroxi-N-(3,3,3trifluor-propil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-2-hidroxi-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7

5

10

15

20

25

30

35

40

il]-2-hidroxi-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-2-hidroxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-2-hidroxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, N-[(6R,7S)-2-fluor-6-(2-hidroxi-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-2-(R o S)-hidroxi-2metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il]-(R o S)-2hidroxi-2-metil-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-2-hidroxi-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-2-hidroxi-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida, (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-2-hidroxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida o (R o S)-2-etil-N-[(6R,7S)-6-etil-2-fluor-8-oxo-9-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7il]-2-hidroxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida.

15. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que X es -C(CH3)2-O-.

16. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que X es –C(F)(CH2CH2CH3)-.

17. Compuestos según la reivindicación 16, en los que R3 es bencilo sustituido por dos átomos de halógeno.

18. Compuestos según la reivindicación 17, dichos compuestos son: N-(3,5-difluor-bencil)-2-fluor-N'-((6R,7S)-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-propilmalonamida o N-(3,5-difluor-bencil)-N'-((6R,7S)-6,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-2-fluor-2propil-malonamida.

19. Un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula I, definido en la reivindicación 1, dicho proceso

consiste en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

R1

**(Ver fórmula)**

N (R)n

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

O R2

II con un compuesto de la fórmula

R4'

**(Ver fórmula)**

H HO

N

**(Ver fórmula)**

OO

III para obtener un compuesto de la fórmula

R1

**(Ver fórmula)**

N

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

N

N

**(Ver fórmula)**

H

**(Ver fórmula)**

R2

IA en la que R, R1, R2, R3 y R4/R4' y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o

b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

R1

**(Ver fórmula)**

OO

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

H R4 O

R2

IV con un compuesto de la fórmula5 NH2R3 V

para obtener un compuesto de la fórmula

R1

**(Ver fórmula)**

N

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

N

N

**(Ver fórmula)**

H

**(Ver fórmula)**

R2

IA en la que R, R1, R2, R3 y R4/R4' y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1, 10

c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

R1

**(Ver fórmula)**

N O

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

N

R4'

H R4

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

OO R2 NO2

VI

con un compuesto de la fórmula15 NH2R3 V

para obtener un compuesto de la fórmula R1

**(Ver fórmula)**

OO

N

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

N H

**(Ver fórmula)**

OO

R2

IB en la que R, R1, R2, R3 y R4/R4' y n tienen los significados definidos la reivindicación 1 y, 20 si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

20. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 18, cuando se obtiene por un proceso reivindicado en la reivindicación 19 o por un método equivalente.

25 21. Un medicamento que contiene uno o varios compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 18 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

22. Un medicamento según la reivindicación 21 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

30 23. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 18 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.