DERIVADOS DE DIFENILAZETIDINONA QUE POSEEN ACTIVIDAD INHIBIDORA DE LA ABSORCIÓN DE COLESTEROL.

Un compuesto que está seleccionado de: N-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[2-(4fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2º il)fenoxi]acetil}glicil-D-lisina;

y N-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[2-(4fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2il)fenoxi]acetil}glicil-3-ciclohexil-D-alanina; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable

La presente invención se refiere a dos derivados específicos de 2-azetidinona o sus sales farmacéuticamente aceptables. Estas 2-azetidinonas poseen una actividad inhibidora de la absorción del colesterol y, conforme a ello, son valiosos en el tratamiento de estados patológicos asociados con condiciones hiperlipidémicas. Por ello, son de utilidad en métodos de tratamiento de un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos para inhibir la absorción del colesterol en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. Otro aspecto de esta descripción se refiere al uso de los compuestos de la invención en el tratamiento de condiciones dislipidémicas.

La enfermedad aterosclerótica de la arteria coronaria es una principal causa de mortalidad y morbilidad en el mundo occidental, así como un drenaje significativo en recursos de la salud. Es bien conocido que las condiciones hiperlipidémicas asociadas con elevadas concentraciones de colesterol total y colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL) son principales factores de riesgo para la enfermedad aterosclerótica cardiovascular (por ejemplo, “Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View” Assman G., Carmena R. Cullen P. et al; Circulation 1999, 100, 1930-1938 y “Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association” Grundy S, Benjamin I., Burke G., et al; Circulation, 1999, 100, 1134-46).

La concentración de colesterol en plasma depende del equilibrio integrado de vías endógenas y exógenas del

lipoproteínas o se secreta en la bilis. En la vía exógena, el colesterol de las fuentes dietarias y biliares es absorbido por el intestino y penetra en la circulación como componente de quilomicrones. La alteración de la vía

ºafectará la concentración de colesterol en plasma.

El mecanismo preciso por el cual el colesterol es absorbido por el intestino sin embargo no es claro. La hipótesis original era que el colesterol atraviesa el intestino por difusión inespecífica. Pero estudios más

ºº recientes sugieren que son transportadores específicos implicados en la absorción intestinal del colesterol. (ver, por ejemplo, New molecular targets for cholesterol-lowering therapi Izzat, N.N., Deshazer, M.E. y Loose-Mitchell D.S. JPET 293:315-320, 2000.)

ºº Una clara asociación entre reducción del colesterol total y colesterol (LDL) y la menor presencia de enfermedad de arteria coronaria fue establecida y se usan varias clases de agentes farmacéuticos para controlar el colesterol sérico. Estas principales opciones para regular

ºº en colesterol en plasma incluyen (i) bloqueo de la síntesis del colesterol por agentes tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa, por ejemplo, estatinas tales como simvastatina y fluvastatina, que también por regulación hacia arriba de los receptores de LDL promocionarán la

ºº eliminación del colesterol del plasma; (ii) bloqueo de la reabsorción del ácido biliar por agentes específicos, dando como resultado una mayor excreción de ácido biliar y la síntesis de ácidos biliares del colesterol con agentes tales como aglutinantes de ácido biliar, como resinas, por

ºº ejemplo, colestiramina y colestipol; y (iii) bloqueo de la captación intestinal de colesterol por inhibidores selectivos de la absorción del colesterol. También se emplearon agentes que elevan la lipoproteína de alta

densidad (HDL) tales como fibratos y análogos de ácido

nicotínico.

Incluso con el presente rango diverso de agentes

terapéuticos, una proporción significativa de la población

º hipercolesterolémica es incapaz de alcanzar niveles de colesterol blanco o interacciones farmacológicas o la seguridad del fármaco excluye el uso a largo plazo necesario para alcanzar los niveles blanco. Por ello, hay una necesidad de desarrollar agentes adicionales que son

ºº más eficaces y mejor tolerados.

Los compuestos que poseen tal actividad inhibidora de la absorción del colesterol fueron descritos, por ejemplo, en los documentos WO 93/02048, WO 94/17038, WO 95/08532, WO 95/26334, WO 95/35277, WO 96/16037, WO 96/19450, WO

ºº 97/16455, WO 02/50027, WO 02/50060, WO 02/50068, WO 02/50090, WO 02/66464, WO 04/000803, WO 04/000804, WO 04/000805, WO 04/043457, WO 04/081002, US 5756470, US 5767115, US 20040180860, US20040180861 y US RE37721.

La presente invención se basa sobre el descubrimiento

ºº de que ciertos derivados de 2-azetidinona inhiben sorprendentemente la absorción del colesterol. Se espera que estas propiedades sean valiosas en el tratamiento de estados patológicos asociados con condiciones hiperlipidémicas. Los compuestos de la presente invención

ºº no se revelan en ninguna de las solicitudes anteriores y, sorprendentemente, hallamos que los compuestos de la presente invención poseen beneficios perfiles eficaces, metabólicos y toxicológicos que los hacen apropiados en particular para la administración in vivo a un animal de

ºº sangre caliente, tal como un ser humano. En particular, ciertos compuestos de la presente invención tienen un grado bajo de absorción en comparación con compuestos de la

técnica anterior, mientras que retienen su capacidad para inhibir la absorción del colesterol.

Conforme a ello, esta descripción provee un compuesto de la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que:

R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o

arilo; en donde dicho alquilo C1-6 puede estar opcionalmente

sustituido con uno o varios hidroxi, amino, guanidino,

ºº carbamoílo, carboxi, alcoxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N(alquil C1-6)2amino, alquil C1-C6-carbonilaminoalquil C1-6(O)a en donde a es 0-2, cicloalquilo C3-6 o arilo; y en donde cualquier grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi,

ºº alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

R2 y R5 son, de modo independiente, hidrógeno, un alquilo C1-6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-6 o arilo; en donde dicho alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios hidroxi, amino, guanidino,

ºº ciano, carbamoílo, carboxi, alcoxi C1-6, arilalcoxi C1-6, (C1-C4)3Si, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alquil C1-6(O)a, cicloalquilo C3-6, arilo o arilalquilo C16S(O)a, en donde a es 0-2; y en donde cualquier grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos

sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo C1-6 o

alcoxi C1-6;

R3 es hidrógeno, alquilo, halo, alcoxi C1-6 o alquil C1

6S-;

º R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, halo o alcoxi C1-6; R6 es hidrógeno, alquilo C1-6 o arilalquilo C1-6; en donde R5 y R2 pueden formar un anillo con 2-7

átomos de carbono y en donde R6 y R2 pueden formar un anillo con 3-6 átomos de carbono;

ºº o una de sus sales, solvatos, solvatos de tal sal o uno de sus profármacos farmacéuticamente aceptables; con la condición de que dicho compuesto no sea 3-(R)-4-(R)-1(fenil)-3-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilsulfanil]-4-[4(N-{N-[(R)-1-(carboxi)-2-(hidroxi)etil]carbamoilmetil}

ºº carbamoilmetoxi)fenil]azetidin-2-ona; o 3-(R)-4-(R)-1(fenil)-3-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilsulfanil]-4-{4[N-((R)-º-{N-[(S)-1-(carboxi)-2-(hidroxi) etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi]fenil}azetidin-2-ona.

En un aspecto de la descripción, se provee un

ºº compuesto de la fórmula I2:

**(Ver fórmula)**

en donde los grupos variables se definen con

anterioridad como para la fórmula (I). Además, para la

fórmula (I) se aplicará, además de los esquemas de procesos

ºº siguientes, también a la fórmula (I2).

En un aspecto de la descripción R1 es hidrógeno. De acuerdo con otro aspecto de la invención, R2 es hidrógeno, un alquilo C1-6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-6 o arilo; en donde dicho alquilo C1-6 puede estar opcionalmente

º sustituido con uno o varios hidroxi, amino, alquil C1-6S(O)a en donde a es 0-2, cicloalquilo C3-6 o arilo; y en donde cualquier...

1. Un compuesto que está seleccionado de:

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[2-(4fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2

º il)fenoxi]acetil}glicil-D-lisina; y

N-{[4-((2R,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-{[2-(4fluorofenil)-2-hidroxietil]tio}-4-oxoazetidin-2il)fenoxi]acetil}glicil-3-ciclohexil-D-alanina;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

ºº 2. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir condiciones hiperlipidémicas.

3. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para

ºº tratar o prevenir aterosclerosis.

4. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en mezcla con adyuvantes, diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables.