Un derivado de C-glucósido de la siguiente fórmula (I) y sales de los mismos:

en la que el anillo A representa un anillo de benceno, el anillo B representa un anillo hetero bicíclico saturado o insaturado de ocho a diez miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S, y O, y X representa metileno, con la condición de que cuando el anillo B sea un anillo hetero bicíclico saturado o insaturado de ocho a diez miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O incluyendo un anillo de benceno, X se una al anillo B en una parte distinta del anillo de benceno incluido en el anillo B; R 1 a R 4 individualmente representan un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, -C(=O)-alquilo inferior, o -alquilen inferior-arilo; y R 5 a R 11 individualmente representan, alquilo inferior, un cicloalquilo, un halógeno, un alquilo inferior sustituido con halógeno, -OH, =O, -NH2, alquil sulfonil inferior-, alquil sulfonil inferior sustituido con halógeno, aril sulfonil-, un arilo, un anillo hetero monocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S, y O, -alquilen inferior-OH, alquilen inferior-O-alquilo inferior, -alquilen inferior-O-C(=O)­ alquilo inferior, -alquilen inferior-O-alquilen inferior-COOH, -alquilen inferior-O-alquilen inferior-C(=O)-O-alquilo inferior, -alquilen inferior-NH2, -alquilen inferior-NH-alquilo inferior, -alquilen inferior-N(alquilo inferior)2, -alquilen inferior-NH-C(=O)-alquilo inferior, -COOH, -CN, -C(=O)-O-alquilo inferior, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo inferior, ­ C(=O)-N(alquilo inferior)2, -O-alquilo inferior, -O-cicloalquilo, -O-alquilen inferior-OH, -O-alquilen inferior-O-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-COOH, -O-alquilen inferior-C(=O)-O-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-C(=O)-NH2, -O­ alquilen inferior-C(=O)-NH-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-C(=O)-N(alquilo inferior)2, -O-alquilen inferior-CH(OH)­ CH2(OH), -O-alquilen inferior-NH2, -O-alquilen inferior-NH-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-N(alquilo inferior)2, -Oalquilen inferior-NH-C(=O)-alquilo inferior, -NH-alquilo inferior, -N(alquilo inferior)2, -NH-SO2-alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con -NH-SO2-halógeno, -NH-alquilen inferior-OH, -NH-C(=O)-alquilo inferior, -NH-C(=O)-NH2, -NH­ C(=O)-NH-alquilo inferior, -NH-C(=O)-N(alquilo inferior)2, o -NH-C(=O)-O-alquilo inferior; y R 7 a R 11 individualmente representan un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, un cicloalquilo, un halógeno, un alquilo inferior sustituido con halógeno, -OH, =O, -NH2, alquil sulfonil inferior-, alquil sulfonil inferior sustituido con halógeno-, aril sulfonil-, un arilo, un anillo hetero monocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, -alquilen inferior-OH, -alquilen inferior-O-alquilo inferior, ­ alquilen inferior-O-C(=O)-alquilo inferior, -alquilen inferior-O-alquilen inferior-COOH, -alquilen inferior-O-alquilen inferior-C(=O)-O-alquilo inferior, -alquilen inferior-NH2, -alquilen inferior-NH-alquilo inferior, -alquilen inferior-N(alquilo inferior)2, -alquilen inferior-NH-C(=O)-alquilo inferior, -COOH, -CN, -C(=O)-O-alquilo inferior, -C(=O)-NH2, -C(=O)­ NH-alquilo inferior, -C(=O)-N(alquilo inferior)2, -O-alquilo inferior, -O-cicloalquilo, -O-alquilen inferior-OH, -O-alquilen inferior-O-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-COOH, -O-alquilen inferior-C(=O)-O-alquilo inferior, -O-alquilen inferior­ C(=O)-NH2, -O-alquilen inferior-C(=O)-NH-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-C(=O)-N(alquilo inferior)2, -O-alquilen inferior-CH(OH)-CH2(OH), -O-alquilen inferior-NH2, -O-alquilen inferior-NH-alquilo inferior, - O-alquilen inferior- N(alquilo inferior)2, -O-alquilen inferior-NH-C(=O)-alquilo inferior, -NH-alquilo inferior, -N(alquilo inferior)2, -NH-SO2alquilo inferior, -NH-SO2-alquilo inferior sustituido con halógeno, -NH-alquilen inferior-OH, -NH-C(=O)-alquilo inferior, -NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-alquilo inferior, -NH-C(=O)-N(alquilo inferior)2 o -NH-C(=O)-O-alquilo inferior; donde el término "inferior" se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1-6 átomos de carbono

5 Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de C-glucósido y sales de los mismos. Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de C-glucósido y sales de los mismos útiles como inhibidor del cotransportador de Na+-glucosa. Los derivados de C-glucósido y sales de los mismos de la presente invención son útiles para el tratamiento de diversas enfermedades relacionadas con la diabetes incluyendo diabetes insulino dependiente (diabetes de tipo 1), diabetes insulino independiente (diabetes de tipo 2), enfermedades insulino resistentes y obesidad y la prevención de estas enfermedades.

Antecedentes de la invención

15 En años recientes, se ha requerido una medicina para inhibir la reabsorción de glucosa por cotransportadores de Na+-glucosa (SGLT) en el tracto intestinal y riñón (un inhibidor de cotransportador de Na+-glucosa) como un agente antidiabético para normalizar rápidamente la hiperglucemia y mejorar el equilibrio de energía en el cuerpo. Se ha esperado un inhibidor de cotransportador de Na+-glucosa tal como un excelente agente para tratar o prevenir diversas enfermedades relacionadas con diabetes tales como diabetes insulino dependiente (diabetes de tipo 1) y diabetes insulino independiente (diabetes de tipo 2), así como enfermedades resistentes a insulina y obesidad.

Como compuestos usados para el inhibidor de cotransportador de Na+-glucosa se conocen floridzina descrita en Welch, C.A. et al (J.Natr., 1989, 119(11) 1698) y derivados sintéticos de O-glucósido descritos en Hongu, M. et al. (Chem. Pharm. Bull., 1998, 46 (1) 22) y el documento JP-A-11-21243, por ejemplo. Se ha indicado que estos compuestos descargan el exceso de glucosa en sangre a la orina y reducen el nivel de glucosa en sangre inhibiendo la reabsorción de glucosa por cotransportadores de Na+-glucosa en el tracto intestinal o en el riñón.

Sin embargo, debido a que cualquiera de estos compuestos es un derivado de O-glucósido que comprende un enlace O-glucósido formado entre glucosa y un resto de aglicona, existe el problema de que el efecto de inhibición se reduce debido a la hidrólisis del enlace O-glucósido por glucosidasa o similares en el intestino delgado cuando se absorbe por vía oral.

Además, en el caso de floridina, floretina, que es un resto de aglicona de floridina, se conoce como un inhibidor fuerte para un transportador de glucosa de tipo difusión facilitado. Por ejemplo, se ha indicado que la concentración de glucosa cerebral se reduce cuando se administra floretina a la vena de una rata (por ejemplo, Stroke, 1983, 14, 388). También se conoce floretina como un inhibidor de un transportador de vitamina C (Wang, Y. et al., Bochem. Biophys. Res. Commun., 2000, 267, 488-494).

40 Por lo tanto, se ha realizado un intento de usar C-glucósido preparado convirtiendo oxigeno en el enlace glucósido del O-glucósido a carbono como el inhibidor de cotransportador de Na+-glucosa.

Por ejemplo, el documento JP-A-2001-288178 (Documento de Patente 1) describe que los compuestos de la siguiente fórmula son eficaces para inhibir cotransportadores de Na+-glucosa y son útiles como un agente de

45 tratamiento o agente de prevención para diabetes y un agente hipoglucémico.

(Fórmula química)

**(Ver fórmula)**

50 en la que R1 representa H, OH, grupo alquilo inferior, grupo -O-alquilo inferior o similares; R2 representa H, grupo COO-alquilo inferior o similares; R5 representa -CH2OH, grupo -CH2OCOO-alquilo inferior o similares; A1 representa piridina, furano, tiofeno, quinolina, indol o similares; n es 0, 1, 2 ó 3, y m es 0 ó 1 (Véase el Documento de Patente 1 para detalles adicionales sobre los símbolos de la Fórmula anterior).

55

(Fórmula química)

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2 y R2a individualmente representan un átomo de hidrógeno, OH, OR5, alquilo, CF3, OCHF2, OCF3 o similares; R3 y R4 individualmente representan un átomo de hidrógeno, OH, OR5a, -O-arilo, -O-CH2-arilo, alquilo, cicloalquilo, CF3 o similares; A representa O, S, NH o (CH2)n, y n es 0, 1, 2 ó 3 (Véase el Documento de Patente 2 para detalles adicionales sobre los símbolos de la Fórmula anterior).

Como se ha explicado anteriormente, los derivados de C-glucósido son útiles en cierta medida para tratar la diabetes debido al efecto de inhibición del cotransportador de Na+-glucosa. Sin embargo, debido al aumento reciente en la incidencia de diabetes que es una enfermedad relacionada con el estilo de vida y podría llamarse aún como una de las enfermedades más populares en Japón, los compuestos que tienen una estructura química diferente a la de los compuestos conocidos y que muestra el efecto de inhibir los cotransportadores de Na+-glucosa más rápidamente y más significativamente, se han deseado cada vez más para la práctica clínica del tratamiento para la diabetes o similares.

Descripción de la invención

Los presentes inventores han descubierto que los derivados de C-glucósido mostrados por la siguiente fórmula (I), y definidos en las reivindicaciones 1-7, tienen un efecto significante de la inhibición de un cotransportador de Na+glucosa. De esta manera se ha conseguido la presente invención. Es decir, la presente invención se refiere a los compuestos mostrados por la siguiente fórmula (I) o sales de los mismos (en lo sucesivo ambos algunas veces denominados como "compuesto de la presente invención"). El compuesto de la presente invención puede usarse apropiadamente como un inhibidor del cotransportador de Na+-glucosa usando el compuesto como un ingrediente activo, particularmente como un agente terapéutico o agente de prevención de la diabetes.

La estructura química del compuesto de la presente invención difiere de los de los Documentos de Patente 1 y 2 en que el anillo A y el anillo B del compuesto de la presente invención no son anillos de benceno al mismo tiempo. Es decir, la presente invención proporciona un inhibidor del cotransportador de Na+-glucosa que tiene una nueva estructura.

Específicamente, la presente invención proporciona los derivados de C-glucósido descritos a continuación, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, la composición farmacéutica que contiene estos compuestos, el uso de estos compuestos para producir un inhibidor del cotransportador de Na+-glucosa o un agente antidiabético, y su

40 uso en métodos para el tratamiento de la diabetes.

[1] Un derivado de C-glucósido de la siguiente fórmula (I) y sales de los mismos: en la que el anillo A representa un anillo de benceno, el anillo B representa un anillo hetero bicíclico saturado o insaturado de ocho a diez miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S, y O, y X representa metileno, con la condición de que cuando el anillo B sea un anillo hetero bicíclico saturado o insaturado de ocho a diez miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O incluyendo un anillo de benceno, X se una al anillo B en una parte distinta del anillo de benceno incluido en el anillo B;

**(Ver fórmula)**

R1 a R4 individualmente representan un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, -C(=O)-alquilo inferior, o alquilen inferior-arilo; y

R5 a R11 individualmente representan, alquilo inferior, un cicloalquilo, un halógeno, un alquilo inferior sustituido con halógeno, -OH, =O, -NH2, alquil sulfonil inferior-, alquil sulfonil inferior sustituido con halógeno, aril sulfonil-, un arilo, un anillo hetero monocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S, y O, -alquilen inferior-OH, alquilen inferior-O-alquilo inferior, -alquilen inferior-O-C(=O)alquilo inferior, -alquilen inferior-O-alquilen inferior-COOH, -alquilen inferior-O-alquilen inferior-C(=O)-O-alquilo inferior, -alquilen inferior-NH2, -alquilen inferior-NH-alquilo inferior, -alquilen inferior-N(alquilo inferior)2, -alquilen inferior-NH-C(=O)-alquilo inferior, -COOH, -CN, -C(=O)-O-alquilo inferior, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo inferior, -C(=O)-N(alquilo inferior)2, -O-alquilo inferior, -O-cicloalquilo, -O-alquilen inferior-OH, -O-alquilen inferior-O-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-COOH, -O-alquilen inferior-C(=O)-O-alquilo inferior, -O-alquilen inferiorC(=O)-NH2, -O-alquilen inferior-C(=O)-NH-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-C(=O)-N(alquilo inferior)2, -Oalquilen inferior-CH(OH)-CH2(OH), -O-alquilen inferior-NH2, -O-alquilen inferior-NH-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-N(alquilo... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de C-glucósido de la siguiente fórmula (I) y sales de los mismos:

**(Ver fórmula)**

en la que el anillo A representa un anillo de benceno, el anillo B representa un anillo hetero bicíclico saturado o insaturado de ocho a diez miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S, y O, y X representa metileno, con la condición de que cuando el anillo B sea un anillo hetero bicíclico saturado o insaturado de ocho a diez miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O incluyendo un anillo de benceno, X se una al anillo B en una parte distinta del anillo de benceno incluido en el anillo B;

R1 a R4 individualmente representan un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, -C(=O)-alquilo inferior, o -alquilen inferior-arilo; y

15 R5 a R11 individualmente representan, alquilo inferior, un cicloalquilo, un halógeno, un alquilo inferior sustituido con halógeno, -OH, =O, -NH2, alquil sulfonil inferior-, alquil sulfonil inferior sustituido con halógeno, aril sulfonil-, un arilo, un anillo hetero monocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S, y O, -alquilen inferior-OH, alquilen inferior-O-alquilo inferior, -alquilen inferior-O-C(=O)alquilo inferior, -alquilen inferior-O-alquilen inferior-COOH, -alquilen inferior-O-alquilen inferior-C(=O)-O-alquilo inferior, -alquilen inferior-NH2, -alquilen inferior-NH-alquilo inferior, -alquilen inferior-N(alquilo inferior)2, -alquilen inferior-NH-C(=O)-alquilo inferior, -COOH, -CN, -C(=O)-O-alquilo inferior, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo inferior, C(=O)-N(alquilo inferior)2, -O-alquilo inferior, -O-cicloalquilo, -O-alquilen inferior-OH, -O-alquilen inferior-O-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-COOH, -O-alquilen inferior-C(=O)-O-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-C(=O)-NH2, -Oalquilen inferior-C(=O)-NH-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-C(=O)-N(alquilo inferior)2, -O-alquilen inferior-CH(OH)CH2(OH), -O-alquilen inferior-NH2, -O-alquilen inferior-NH-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-N(alquilo inferior)2, -Oalquilen inferior-NH-C(=O)-alquilo inferior, -NH-alquilo inferior, -N(alquilo inferior)2, -NH-SO2-alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con -NH-SO2-halógeno, -NH-alquilen inferior-OH, -NH-C(=O)-alquilo inferior, -NH-C(=O)-NH2, -NHC(=O)-NH-alquilo inferior, -NH-C(=O)-N(alquilo inferior)2, o -NH-C(=O)-O-alquilo inferior; y

30 R7 a R11 individualmente representan un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, un cicloalquilo, un halógeno, un alquilo inferior sustituido con halógeno, -OH, =O, -NH2, alquil sulfonil inferior-, alquil sulfonil inferior sustituido con halógeno-, aril sulfonil-, un arilo, un anillo hetero monocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, -alquilen inferior-OH, -alquilen inferior-O-alquilo inferior, alquilen inferior-O-C(=O)-alquilo inferior, -alquilen inferior-O-alquilen inferior-COOH, -alquilen inferior-O-alquilen inferior-C(=O)-O-alquilo inferior, -alquilen inferior-NH2, -alquilen inferior-NH-alquilo inferior, -alquilen inferior-N(alquilo inferior)2, -alquilen inferior-NH-C(=O)-alquilo inferior, -COOH, -CN, -C(=O)-O-alquilo inferior, -C(=O)-NH2, -C(=O)NH-alquilo inferior, -C(=O)-N(alquilo inferior)2, -O-alquilo inferior, -O-cicloalquilo, -O-alquilen inferior-OH, -O-alquilen inferior-O-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-COOH, -O-alquilen inferior-C(=O)-O-alquilo inferior, -O-alquilen inferior

40 C(=O)-NH2, -O-alquilen inferior-C(=O)-NH-alquilo inferior, -O-alquilen inferior-C(=O)-N(alquilo inferior)2, -O-alquilen inferior-CH(OH)-CH2(OH), -O-alquilen inferior-NH2, -O-alquilen inferior-NH-alquilo inferior, - O-alquilen inferior-N(alquilo inferior)2, -O-alquilen inferior-NH-C(=O)-alquilo inferior, -NH-alquilo inferior, -N(alquilo inferior)2, -NH-SO2alquilo inferior, -NH-SO2-alquilo inferior sustituido con halógeno, -NH-alquilen inferior-OH, -NH-C(=O)-alquilo inferior, -NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-alquilo inferior, -NH-C(=O)-N(alquilo inferior)2 o -NH-C(=O)-O-alquilo inferior; donde

45 el término "inferior" se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1-6 átomos de carbono.

2. Un derivado de C-glucósido o sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 a R4 en la fórmula (I) son átomos de hidrógeno.

50 3. Un derivado de C-glucósido o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el derivado de Cglucósido de la fórmula (I) es (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotien-2-ilmetil)-2,4-dimetoxifenil]-D-glucitol.

4. Un derivado de C-glucósido o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el derivado de C

glucósido de la fórmula (I) es (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-cloro-2-metoxifenil]-D-glucitol. 55 5. Un derivado de C-glucósido o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el derivado de Cglucósido de la fórmula (I) es (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-D-glucitol.

6. Un derivado de C-glucósido o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el derivado de C5 glucósido de la fórmula (I) es (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-fluoro-2-hidroxifenil]-D-glucitol.

7. Un derivado de C-glucósido o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el derivado de Cglucósido de la fórmula (I) es (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-fluoro-2-metoxifenil]-D-glucitol.

8. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de un derivado de Cglucósido o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Uso del derivado de C-glucósido o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un

inhibidor del cotransportador de Na+-glucosa o un agente antidiabético. 15

10. El derivado de C-glucósido o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en un método para tratar la diabetes.