DERIVADOS DE BENZOÍLPIPERIDINA COMO MODULARES DUALES DE LOS RECEPTORES 5-HT2A Y D3.

El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,

así como su sal farmacéuticamente aceptable, para elaborar medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de trastornos cognitivos, adicción a las drogas, depresión, ansiedad, drogodependencia, demencias, deterioro de la memoria, trastornos psicóticos, incluyendo esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que implican paranoia y delirios.

La presente invención se refiere concretamente a compuestos de la fórmula general (I)

**(Ver fórmula)**

donde R1:

A es arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno hasta cinco sustituyentes elegidos del grupo formado por ciano, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alcoxi C1-6; m es 1, 2 o 3; 15 n es 1, 2, 3, 4 o 5;

o es 0, 1 o 2; R2 se escoge del grupo formado por hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alcoxi C1-6; R3 se escoge del grupo formado por hidrógeno, con la condición de que R2 ≠ hidrógeno; hidroxilo, alquilo C1-6,

haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, oxo, -NH(CO)-alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -O-cicloalquilo C3-7 y 20 –O-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); así como a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la fórmula (I) según la presente invención son moduladores duales muy efectivos de los receptores de serotonina 5-HT2A y de dopamina D3.

25 Los compuestos de la presente invención tienen una gran afinidad por los receptores D3 de dopamina y 5-HT2A (5hidroxitriptamina, 5-HT) de serotonina y se cree que sirven para tratar trastornos psicóticos y otras enfermedades, tales como depresión y ansiedad, drogodependencia, demencias y deterioro de la memoria. Los trastornos psicóticos comprenden una variedad de enfermedades, incluyendo esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos,

30 enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y otras psicosis que implican paranoia y delirios.

La esquizofrenia en particular se caracteriza por una sintomatología compleja que incluye síntomas positivos (es decir delirios y alucinaciones) y síntomas negativos (es decir anhedonia, fluidez y productividad limitada de pensamiento y de palabra). Además es bien sabido que el deterioro cognitivo es la tercera categoría diagnóstica 35 principal de esquizofrenia, caracterizada por la pérdida de memoria de trabajo y otros déficits. Otros síntomas incluyen agresividad, depresión y ansiedad (Stahl, S.M. (2000) Essential Psychopharmacology, Neuroscientific Basis and Practical Applications [Psicofarmacología esencial, base neurocientífica y aplicaciones prácticas]. Cambridge University Press, segunda edición, Cambridge UK). Las distintas categorías y las características clínicas del trastorno están definidas en esquemas diagnósticos como DSM-IV (Diagnostic and statistical manual of mental 40 disorders [Manual diagnóstico y estadístico de trastornos metales], 4ª edición) o ICD-10 (International classification of diseases [Clasificación internacional de enfermedades], 10ª edición). Las medicaciones empleadas actualmente para tratar esquizofrenia, manía bipolar y otras psicosis incluyen los antipsicóticos típicos (preferentemente de D2/D3)

o los atípicos, más recientes, de tipo polifarmacológico, que interactúan con múltiples receptores (p.ej. D1, D2, D3, D4, 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, H1, M1, M2, M3, M4, etc.; Roth, B.L. y otros (2004) Magic shotguns versus magic bullets: 45 selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia [Escopetas mágicas contra balas mágicas: fármacos selectivamente no selectivos para trastornos temperamentales y esquizofrenia]. Nat. Rev. Drug Discov. 3, 353-359). Aunque estos antipsicóticos son relativamente efectivos (algunos pacientes son resistentes al tratamiento) para tratar los síntomas positivos de la esquizofrenia, lo son menos en el tratamiento de los síntomas negativos, de los déficits cognitivos y de la depresión y ansiedad que acompaña a dichos síntomas, todo lo cual disminuye la 50 calidad de vida del paciente y acarrea problemas socioeconómicos (Lieberman, J.A. y otros, Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) [Ensayos clínicos de efectividad en la actuación con antipsicóticos] Investigators (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia [Efectividad de fármacos antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia crónica]. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223). Además la conformidad del cliente se ve comprometida por importantes efectos secundarios, tales como aumento de peso,

55 síntomas extrapiramidales (SEP) y efectos cardiovasculares (Lieberman, J.A. y otros, Clinical Antipsychotic Trials of

Intervention Effectiveness (CATIE) [Ensayos clínicos de efectividad en la actuación con antipsicóticos] Investigators (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia [Efectividad de fármacos antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia crónica]. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223). En la presente invención se describen compuestos con gran afinidad y mayor selectividad para los receptores D3 y 5-HT2A y se propone su uso para tratar psicosis y otras enfermedades, con pocos efectos secundarios concomitantes.

La dopamina, un neurotransmisor catecolamínico fundamental, interviene en la regulación de diversas funciones, incluyendo emociones, cognición, funciones motoras y refuerzo positivo (Purves, D. y otros (2004) Neuroscience. Sinauer, tercera edición, Sunderland, Massachusetts). Las actividades biológicas de la dopamina están mediadas por receptores acoplados a la proteína G (GPCRs) y en el hombre se han identificado cinco receptores distintos de dopamina, D1-D5, y de ellos, los análogos a D2 (D2, D3 y D4) se acoplan a la proteína Gαi (Missale, C. y otros (1998) Dopamine receptors: from structure to function [Receptores de dopamina: de la estructura a la función]. Physiol. Rev. 78, 189-225). El receptor dopamínico D3 se expresa al máximo en el nucleus accumbens (Gurevich, E.V., Joyce,

J.N. (1999) Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 receptor expressing neurons [Distribución de las neuronas que expresan el receptor dopamínico D3 en el cerebro anterior: comparación con las neuronas que expresan el receptor D2]. Neuropsychopharmacology 20, 60-80) y se ha sugerido que modula la vía mesolímbica, formada por proyecciones neuronales desde el área tegmental ventral, el hipocampo y la amígdala al nucleus accumbens, y extendida a las cortezas prefontral y cingulada, así como a varios núcleos talámicos. Se cree que el circuito límbico es importante para la conducta emocional y por tanto se proponen antagonistas del receptor D3 para modular síntomas psicóticos tales como alucinaciones, delirios y trastornos del pensamiento (Joyce, J.N. y Millan, M.J.,(2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents [Antagonistas del receptor dopamínico D3 como agentes terapéuticos]. Drug Discovery Today, 1 jul., vol. 10, nº 13, 917-25), pues estos antagonistas respetan el sistema extrapiramidal estriatal modulado por D2 (asociado a la inducción de SEP). Además se ha reseñado que los pacientes esquizofrénicos que no toman sustancias psicotrópicas tienen alterados los niveles de expresión del receptor D3 (Gurevich, E.V. y otros (1997) Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia. A postmortem study [Receptores D3 de dopamina mesolímbica y uso de antipsicóticos en pacientes esquizofrénicos. Estudio post-mortem]. Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232, y Dopamine release (Laruelle, M. (2000) Imaging dopamine dysregulation in schizophrenia: implication for treatment [Liberación de dopamina. Imagen de la desregulación de la dopamina en la esquizofrenia: repercusión en el tratamiento]. Presentado en el Workshop Schizophr.: Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago), indicando que una homeostasis alterada de la dopamina juega un papel importante en la etiología de los síntomas esquizofrénicos.

El neurotransmisor serotonina interviene en varios estados psiquiátricos, incluyendo la esquizofrenia (Kandel, E.R. y otros (eds.; 2000) Principles of Neural Science [Principios de ciencia neural], 3ª edición, Appleton & Lange, Norwalk, CT). La implicación de la serotonina en trastornos psicóticos está sugerida por numerosos estudios que incluyen el tratamiento de humanos con la droga psicotrópica ácido lisérgico (LSD; un agonista de la serotonina), el cual puede inducir síntomas de tipo esquizofrénico tales como alucinaciones (Leikin, J.B. y otros (1989) Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs [Características clínicas y control de la intoxicación debida a drogas alucinógenas]. Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. 4, 324-350). Además, en los pacientes esquizofrénicos se han detectado alteraciones de la distribución de los receptores de serotonina en el cerebro... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

donde R1:

**(Ver fórmula)**

A es arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno hasta cinco sustituyentes elegidos

10 del grupo formado por ciano, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alcoxi C1-6; m es 1, 2 o 3; n es 1, 2, 3, 4 o 5;

o es 0, 1 o 2; R2 se escoge del grupo formado por hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alcoxi C1-6;

15 R3 se escoge del grupo formado por hidrógeno, con la condición de que R2 ≠ hidrógeno; hidroxilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, oxo, -NH(CO)-alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -O-cicloalquilo C3-7 y –O-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros);

así como a sales farmacéuticamente aceptables del mismo; con la condición de quedar excluidas la N-trans(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil-220 ciclopropil-acetamida y la 2-ciclopropil-N-(4-{2-[4-(3,4-difluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida.

2. Un compuesto de fórmula (Ia) según la reivindicación 1:

**(Ver fórmula)**

X es halógeno; 30 m es 1 o 2;

n es 2, 3 o 4;

o es 0 o 1; R2 se escoge del grupo formado por hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; R3 se escoge del grupo formado por hidroxilo, alquilo C1-6, oxo, -NH(CO)-alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -O-cicloalquilo C3-7 y –O-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. Un compuesto de fórmula (Ia) según la reivindicación 2: donde R2 es H o metilo; R3 es hidroxilo o alcoxi C1-6, y R2 y –(CH2)o-R3 están unidos al mismo átomo de carbono del cicloalquilo; así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. Un compuesto de fórmula (Ib) según la reivindicación 1: donde

**(Ver fórmula)**

o es 0 o 1; y

R3 es hidroxilo o alcoxi C1-6; 5 así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. Un compuesto de fórmula (Ib) según la reivindicación 4. donde o es 0; así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

**(Ver fórmula)**

donde

o es 0 o 1; y R3 es hidroxilo o alcoxi C1-6; así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

**(Ver fórmula)**

20 donde

o es 0 o 1; y R3 es hidroxilo o alcoxi C1-6; así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

8. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, escogido de grupo formado por: N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-cis/trans(4-hidroxi-ciclohexil)-acetamida, N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-cis(4-metoxi-ciclohexil)-acetamida, N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans(4-metoxi-ciclohexil)-acetamida, rac-N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-cis(3-hidroxi-ciclohexil)-acetamida, rac-N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-cis(3-metoxi-ciclohexil)-acetamida, rac-N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-cis(3-hidroxi-ciclopentil)-acetamida, rac-N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans(3-hidroxi-ciclopentil)-acetamida, rac-N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans(3-metoxi-ciclopentil)-acetamida, rac-N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-cis(3-metoxi-ciclopentil)-acetamida, N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((1S,3R)-3-metoxi-ciclopentil)-acetamida

o N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((1R,3S)-3-metoxi-ciclopentil)-acetamida, N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((1R,3S)-3-metoxi-ciclopentil)-acetamida

o N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((1S,3R)-3-metoxi-ciclopentil)-acetamida, 2-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida,

40 trans-2-(4-etoxi-ciclohexil)-N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida, N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((1S,3S)-3-metoxi-ciclopentil)-acetamida

o N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((1R,3R)-3-metoxi-ciclopentil)-acetamida, N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((1R,3R)-3-metoxi-ciclopentil)-acetamida

o N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((1S,3S)-3-metoxi-ciclopentil)-acetamida, N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((1R,3R)-3-metoxi-ciclohexil)-acetamida

o N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((1S,3S)-3-metoxi-ciclohexil)-acetamida, rac-N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-[4-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-ciclohexil]-acetamida, rac-2-(trans-3-etoxi-ciclopentil)-N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida, N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-cis/trans(3-hidroximetil-ciclobutil)-acetamida, N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-cis/trans(3-metoximetil-ciclobutil)-acetamida, N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans(4-metoximetil-ciclohexil)-acetamida, N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-cis/trans-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-acetamida, N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-trans-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-acetamida o N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-cis-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-acetamida, N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-cis-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-acetamida

o N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-trans-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-acetamida, N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans(3-metoximetil-ciclobutil)-acetamida, N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-cis(3-metoximetil-ciclobutil)-acetamida, 2-trans(4-acetilamino-ciclohexil)-N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida, rac-N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(3-metoxi-ciclopentil)-acetamida, y rac-N-trans(4-{2-[4-(4-fluorobenzoíl)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-(4-metoxi-ciclohexil)-propionamida.

9. Un medicamento que contenga uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a las drogas, depresión, ansiedad, drogodependencia, demencias, deterioro de la memoria, trastornos psicóticos, incluyendo esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que implican paranoia y delirios.

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, así como su sal farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a las drogas, depresión, ansiedad, drogodependencia, demencias, deterioro de la memoria, trastornos psicóticos, incluyendo esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que implican paranoia y delirios.

11. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, así como su sal farmacéuticamente aceptable, para elaborar medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de trastornos cognitivos, adicción a las drogas, depresión, ansiedad, drogodependencia, demencias, deterioro de la memoria, trastornos psicóticos, incluyendo esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que implican paranoia y delirios.