DERIVADOS DE AZABICICLO[3.1.0]HEXANO COMO MODULADORES DE LOS RECEPTORES D3 DE DOPAMINA.

Compuesto de fórmula (I)' o una sal de éste: en la que• G se selecciona de un grupo que consiste en:

fenilo o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 11 miembros; • p es un número entero que varía de 0 a 5; • R1 es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5; o corresponde a un grupo R8; y cuando p es un número entero que varía de 2 a 5, cada R1 puede ser igual o diferente; • R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; • n es 3, 4, 5 ó 6; • R3 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y NR'R''; o R3 es un grupo fenilo, un grupo heterocíclico de 5-14 miembros; y cualquiera de dichos grupos fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5; • R4 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y NR'R''; o R3 es un grupo fenilo, un grupo heterocíclico de 5-14 miembros; y cualquiera de dichos grupos fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5; • R5 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y NR'R''; o R3 es un grupo fenilo, un grupo heterocíclico de 5-14 miembros; y cualquiera de dichos grupos fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5; • R6 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y NR'R''; o R3 es un grupo fenilo, un grupo heterocíclico de 5-14 miembros; y cualquiera de dichos grupos fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5; • R7 es hidrógeno o alquilo C1-2; • R8 es un resto seleccionado del grupo que consiste en: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2-pirrolidinonilo, y dicho grupo R8 está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4; • R' es H, alquilo C1-4 o alcanoílo C1-4; • R'' se define como R'; • R' y R'' tomados junto con el átomo de nitrógeno de interconexión pueden formar un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, de 5, 6 miembros; en la que al menos uno de R3, R4, R6 y R5 es hidrógeno; y en la que sólo un grupo R2 puede ser distinto de hidrógeno

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/053115.

Solicitante: GLAXO GROUP LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: GLAXO WELLCOME HOUSE, BERKELEY AVENUE GREENFORD, MIDDLESEX UB6 0NN REINO UNIDO.

Inventor/es: PASQUARELLO, ALESSANDRA, BERTANI, BARBARA, MICHELI, FABRIZIO, TERRENI,SILVIA.

Fecha de Publicación: 14 de Junio de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 30 de Marzo de 2007.

Clasificación PCT:

A61K31/4439 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
C07D401/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2361201_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexano como moduladores de los receptores D₃ de dopamina.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a los procesos para su preparación, a los intermedios usados en estos procesos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia, como moduladores de los receptores D₃ de dopamina.

Recientemente, se ha publicado una solicitud de patente como documento WO2005/080382 y describe los compuestos de la fórmula siguiente o sales de éstos:

en la que

• G se selecciona de un grupo que consiste en: fenilo, piridilo, benzotiazolilo, indazolilo;

• p es un número entero que varía de 0 a 5;

• R₁ se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_1-4, haloalquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, haloalcoxi C_1-4, alcanoílo C_1-4; o corresponde a un grupo R₅;

• R₂ es hidrógeno o alquilo C_1-4;

• R₃ es alquilo C_1-4;

• R₄ es hidrógeno, o un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, estando cualquiera de los grupos sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C_1-4, haloalquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, alcanoílo C_1-4;

• R₅ es un resto seleccionado del grupo que consiste en: isoxazolilo, -CH₂-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2-pirrolidinonilo, y dicho grupo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, alquilo C_1-4, haloalquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, alcanoílo C_1-4;

y cuando R₁ es cloro y p es 1, dicho R₁ no está presente en la posición orto con respecto al enlace de unión con el resto de la molécula; y cuando R₁ corresponde a R₅, p es 1.

Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que tienen afinidad hacia los receptores de dopamina, en particular el receptor D₃ de la dopamina. Estos compuestos tienen potencial en el tratamiento de condiciones en las que la modulación del receptor D₃ es beneficiosa, especialmente el antagonismo/inhibición, p. ej. para tratar la dependencia de las drogas o como agentes antipsicóticos.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste:

en la que

• G se selecciona de un grupo que consiste en: fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 11 miembros;

• p es un número entero que varía de 0 a 5;

• R₁ es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_1-4, haloalquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, haloalcoxi C_1-4, alcanoílo C_1-4 y SF₅; o corresponde a un grupo R₈; y cuando p es un número entero que varía de 2 a 5, cada R₁ puede ser igual o diferente;

• R₂ es hidrógeno o alquilo C_1-4;

• n es 3, 4, 5 ó 6;

• R₃ se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_1-4, cicloalquilo C_3-7, haloalquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, haloalcoxi C_1-4, alcanoílo C_1-4 y NR'R''; o R₃ es un grupo fenilo, un grupo heterocíclico de 5-14 miembros; y cualquiera de dichos grupos fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C_1-4, haloalquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, alcanoílo C_1-4 y SF₅;

• R₄ se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_1-4, cicloalquilo C_3-7, haloalquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, haloalcoxi C_1-4, alcanoílo C_1-4 y NR'R''; o R₃ es un grupo fenilo, un grupo heterocíclico de 5-14 miembros; y cualquiera de dichos grupos fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C_1-4, haloalquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, alcanoílo C_1-4 y SF₅;

• R₅ se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_1-4, cicloalquilo C_3-7, haloalquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, haloalcoxi C_1-4, alcanoílo C_1-4 y NR'R''; o R₃ es un grupo fenilo, un grupo heterocíclico de 5-14 miembros; y cualquiera de dichos grupos fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C_1-4, haloalquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, alcanoílo C_1-4 y SF₅;

• R₆ se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_1-4, cicloalquilo C_3-7, haloalquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, haloalcoxi C_1-4, alcanoílo C_1-4 y NR'R''; o R₃ es un grupo fenilo, un grupo heterocíclico de 5-14 miembros; y cualquiera de dichos grupos fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C_1-4, haloalquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, alcanoílo C_1-4 y SF₅;

• R₇ es hidrógeno o alquilo C_1-2;

• R₈ es un resto seleccionado del grupo que consiste en: isoxazolilo, -CH₂-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2-pirrolidinonilo, y dicho grupo R₈ está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, alquilo C_1-4, haloalquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, alcanoílo C_1-4;

• R' es H, alquilo C_1-4 o alcanoílo C_1-4;

• R'' se define como R';

• R' y R'' tomados junto con el átomo de nitrógeno de interconexión pueden formar un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros;

en la que al menos uno de R₃, R₄, R₆ y R₅ es hidrógeno; y en la que sólo un grupo R₂ puede ser diferente de hidrógeno.

Debido a la presencia del ciclopropano condensado, se cree que los compuestos de fórmula (I) tienen una disposición "cis" de los sustituyentes (los dos grupos unidos al sistema de anillo bicíclico están en el mismo lado de este sistema de anillo bicíclico).

En una realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I)' que se corresponden con los compuestos de fórmula (I), o sales de éstos, que tienen disposición "cis", representados destacando en negrita los enlaces

en la que G, p, n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ y R₇ son como se han definido anteriormente para compuestos de fórmula (I), o una sal de éste.

Se apreciará que los compuestos de fórmula (I)' poseen al menos dos centros quirales, concretamente en la posición 1 y 5 en la porción 3-azabiciclo[3.1.0]hexano de la molécula. Debido a la disposición cis fijada, los compuestos pueden existir en dos estereoisómeros que son enantiómeros con respecto a los centros quirales del ciclopropano. Se apreciará también que, como ocurre con la mayoría de moléculas biológicamente activas, el nivel de actividad biológica puede variar entre los estereoisómeros individuales de una molécula dada. Se pretende que el alcance de la invención incluya todos los estereoisómeros individuales... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula (I)' o una sal de éste:

en la que

• G se selecciona de un grupo que consiste en: fenilo o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 11 miembros;

• p es un número entero que varía de 0 a 5;

• R₂ es hidrógeno o alquilo C_1-4;

• n es 3, 4, 5 ó 6;

• R₇ es hidrógeno o alquilo C_1-2;

• R' es H, alquilo C_1-4 o alcanoílo C_1-4;

• R'' se define como R';

• R' y R'' tomados junto con el átomo de nitrógeno de interconexión pueden formar un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, de 5, 6 miembros;

en la que al menos uno de R₃, R₄, R₆ y R₅ es hidrógeno; y en la que sólo un grupo R₂ puede ser distinto de hidrógeno.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (IA)

en la que G, A, p, n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ y R₇ son como se han definido para los compuestos de fórmula (I)', o sales de éstos.

3. Un compuesto de fórmula (I)', según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, seleccionado del grupo que consiste en:

6'-metil-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-3,3'-bipiridin-2(1H)-ona;

2'-fluoro-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-3,4'-bipiridin-2(1H)-ona;

2'-fluoro-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-3,3'-bipiridin-2(1H)-ona;

6'-fluoro-1-(4-{(1S,SR)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-3,3'-bipiridin-2(1H)-ona;

3-(5-pirimidinil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2(1H)-piridinona;

3-(metiloxi)-1-(4-{(1S,SR)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2(1H)-piridinona;

2-oxo-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-1,2-dihidro-3-piridinacarboni- trilo;

3-metil-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2(1H)-piridinona;

4-metil-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2(1H)-piridinona;

3-metil-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2(1H)-piridinona;

y sales de éstos.

4. Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para su uso en terapia.

5. Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, para su uso en el tratamiento de una condición en un mamífero para la que es beneficiosa la modulación de los receptores de dopamina D₃.

6. Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, para su uso en el tratamiento de psicosis o de una condición psicótica, del abuso de sustancias o de la eyaculación precoz.

7. Uso de un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición en un mamífero para la que es beneficiosa la modulación de los receptores de dopamina D₃.

8. Uso según la reivindicación 7, en el que la condición es psicosis o una condición psicótica, abuso de sustancias o eyaculación precoz.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

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