Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo: en el que: (R 1 )p G N m A G se selecciona de un grupo que consiste en:

fenilo, piridilo, benzotiazolilo e indazolilo; p es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; (I) R1 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5 o corresponde a un grupo R2; R2 se selecciona de un grupo que consiste en: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo y 2­pirrolidinonilo y dicho grupo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4; m es 2, 3, 4 ó 5; A es S, O o -CH2-; Q es un grupo heteroaromático de 5 miembros distinto de triazolilo, grupo heteroaromático de 5 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o dos alquilo C1-4 y R3 es hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, estando cualquiera de los grupos opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5 y cuando R1 corresponde a R2, p es 1

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia.

La patente internacional WO 2002/40471 (SmithKline Beecham) describe ciertos compuestos de 5 benzazepina que tienen actividad en el receptor D3 de dopamina.

Se ha publicado recientemente una solicitud de patente como patente internacional WO 2005/080382 y describe los siguientes compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos:

10 (I)NNNR3R4SN(CHR2)(CH2)2G(R1)p

Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que tienen afinidad hacia los receptores de dopamina, en particular el receptor D3 de la dopamina. Estos compuestos muestran potencial en el tratamiento de afecciones en las que la modulación del receptor D3 es beneficiosa, por ej. para tratar la dependencia de las drogas o como agentes antipsicóticos.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo: 15

(R1)pNAm R3G(I)Q

en el que

 G se selecciona de un grupo que consiste en: fenilo, piridilo, benzotiazolilo e indazolilo;

 p es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; 20

 R1 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5 o corresponde a un grupo R2;

 R2 se selecciona de un grupo que consiste en: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo y 2-pirrolidinonilo y dicho grupo está opcionalmente 25 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4;

 m es 2, 3, 4 ó 5;

 A es S, O o -CH2-;

 Q es un grupo heteroaromático de 5 miembros distinto de triazolilo, grupo heteroaromático de 5 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o dos alquilo C1-4y

 R3 es hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 5 miembros o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, estando cualquiera de dichos grupos opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5

y cuando R1 corresponde a R2, p es 1.

La terminología “alquilo C1-4” se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, en 10 todas las formas isoméricas, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. La terminología "n-alquilo C1-4" se refiere a los alquilos no ramificados, tal y como se definieron anteriormente.

La terminología "alcoxi C1-4 se refiere a un grupo alcoxi (o "alquiloxi") de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. 15

La terminología "grupo alcanoílo C1-4", como se usa en la presente memoria, puede ser un grupo alcanoílo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo acetilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, i-propilcarbonilo, n-butilcarbonilo o t-butilcarbonilo y similares.

La terminología „haloalquilo C1-4‟, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más átomos de carbono y en el que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con halógeno tal 20 como, por ejemplo, un grupo trifluorometilo y similares.

La terminología „grupo haloalcoxi C1-4‟, como se usa en la presente memoria, puede ser un grupo alcoxi C1-4 como se ha definido anteriormente sustituido con al menos un halógeno, preferiblemente flúor, tal como OCHF2 u OCF3.

La terminología “SF5” se refiere a pentafluorosulfanilo. 25

La terminología “halógeno” y su abreviatura “halo” se refieren a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I). Cuando se utiliza la terminología "halo" antes de otro grupo, indica que el grupo está sustituido por uno, dos o tres átomos de halógeno. Por ejemplo, "halo-alquilo C1-4" se refiere a grupos tales como trifluorometilo, bromoetilo, trifluoropropilo y otros grupos derivados de grupos alquilo C1-4, tal y como se definieron anteriormente y la terminología "halo-alcoxi C1-4" se refiere a grupos tales como trifluorometoxi, bromoetoxi, trifluoropropoxi y otros 30 grupos derivados de grupos alcoxi C1-4 tal y como se definieron anteriormente.

La terminología "heterociclilo" se refiere a un grupo monocíclico de 5 ó 6 miembros o bicíclico de 8 a 11 miembros en el que 1, 2, 3, 4 ó 5 de los átomos de carbono están reemplazados por un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S y N y que está parcialmente o completamente saturado. Los ejemplos de "heterociclilo" que son anillos monocíclicos de 5 ó 6 miembros completamente saturados incluyen pirrolidinilo, 35 imidazolidinilo, pirazolidinilo, isotiazolilo, tiazolilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotienilo, dioxanilo, tetrahidro-2H-piranilo y ditianilo. Los ejemplos de grupos "heterociclilo" que son anillos monocíclicos de 5 ó 6 miembros parcialmente saturados incluyen oxazolinilo, isoaxazolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo y 3,6-dihidro-2H-piranilo. Los ejemplos de grupos "heterociclilo" que son anillos bicíclicos de 8 a 11 miembros completamente saturados incluyen decahidroquinolinilo, octahidro-2H-1,4-40 benzoxazinilo y octahidro-1H-ciclopenta-[b]piridinilo. Los ejemplos de grupos "heterociclilo" que son anillos bicíclicos de 8 a 11 miembros parcialmente saturados incluyen 2,3-dihidro-1H-indolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepinilo.

La terminología “grupo heteroaromático de 5 miembros” se refiere a un grupo aromático de 5 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, por ejemplo de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados de O, N y S. La 45 terminología “grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros” se refiere a un grupo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, por ejemplo de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados de O, N y S. Por ejemplo, cuando el grupo contiene 2, 3 ó 4 heteroátomos, uno se puede seleccionar de O, N y S y los heteroátomos restantes pueden ser N. Ejemplos de grupos heteroaromáticos de 5 miembros incluyen pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, furazanilo, isoxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo y tiadiazolilo. 50 Los ejemplos de grupos heteroaromáticos de 6 miembros incluyen piridilo, triazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.

La terminología "grupo bicíclico de 8 a 11 miembros" se refiere a un sistema de anillo bicíclico que contiene un total de 8, 9, 10 u 11 átomos de carbono, en el que 1, 2, 3 ó 4 ó 5 de los átomos de carbono están sustituidos opcionalmente por un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S y N. La terminología incluye sistemas bicíclicos en los que ambos anillos son aromáticos, así como sistemas de anillos bicíclicos en los que uno de los anillos está parcialmente o completamente saturado. Los ejemplos de grupos bicíclicos de 8 a 11 miembros en los 5 que ambos anillos son aromáticos incluyen indenilo, naftilo y azulenilo. Los ejemplos de grupos bicíclicos de 8 a 11 miembros que tienen 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, en los que ambos anillos son aromáticos, incluyen: 6H-tieno[2,3-b]pirrolilo, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo, imidazo[5,1-b][1,3]tiazolilo, [1,3]tiazolo[3,2-b][1.2.4]triazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, por ej., bencimidazol-2-ilo, benzoxazolilo, por ej., benzoxazol-2-ilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, naftridinilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, 10 cinolinilo e isoquinolilo. Los ejemplos de grupos bicíclicos de 8 a 11 miembros que tienen 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, en los que uno de los anillos está parcialmente o completamente saturado...

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:

en el que:

 G se selecciona de un grupo que consiste en: fenilo, piridilo, benzotiazolilo e indazolilo; 5

 p es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

 R1 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5 o corresponde a un grupo R2;

 R2 se selecciona de un grupo que consiste en: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-10 isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo y 2-pirrolidinonilo y dicho grupo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4;

 m es 2, 3, 4 ó 5;

 A es S, O o -CH2-; 15

 Q es un grupo heteroaromático de 5 miembros distinto de triazolilo, grupo heteroaromático de 5 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o dos alquilo C1-4 y

 R3 es hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, estando cualquiera de los grupos opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: 20 halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5

y cuando R1 corresponde a R2, p es 1.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que G es fenilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es trifluorometilo. 25

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que A es azufre.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que m es 3.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene una fórmula general (IC) o una sal del mismo:

en el que R1 y p son como se define por la fórmula (I), n es 0, 1 ó 2, R4 es hidrógeno o alquilo C1-4, W es C o N, X es N o CR3 e Y es O, S, NH o Nalquilo C1-4, en el que R3 es hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, cualquiera de cuyos grupos está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, 5 alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que Q es imidazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tetrazolilo o tienilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C1-4.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene una fórmula (ID) o una sal del mismo: 10

en el que G, p, R1, m, A, Q y R3 se definen en la reivindicación 1.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene una fórmula general (IG) o una sal del mismo:

15

en el que R1 y p son como se define por la fórmula (I), n es 0, 1 ó 2, R4 es hidrógeno o alquilo C1-4, W es C o N, X es N o CR3 e Y es O, S, NH o Nalquilo C1-4, en el que R3 es hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, cualquiera de cuyos grupos está

opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:

(1S,5R)-3-{3-[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;

(1S,5R)-3-{3-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 5

(1S,5R)-3-[3-(1H-imidazol-2-iltio)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo [3.1.0]hexano;

(1S,5R)-3-{3-[(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;

(1S,5R)-3-{3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;

(1S,5R)-3-{3-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;

(1S,5R)-3-{3-[(4,5-dimetil-1,3-oxazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 10

(1S,5R)-3-[3-(1,3-oxazol-2-iltio)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo [3.1.0]hexano;

(1S,5R)-3-[3-(1,3-tiazol-2-iltio)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo [3.1.0]hexano;

(1S,5R)-3-(3-{[5-(3-piridinil)-1,3-tiazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;

(1S,5R)-3-(3-{[1-metil-5-(3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo [3.1.0] hexano; 15

(1S, 5R)-3-{3-[(1-metil-5-fenil-1H-imidazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;

(1S,5R)-3-{3-[(5-fenil-1,3-tiazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;

(1S,5R)-3-{3-[(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;

(1S,5R)-3-(3-{[5-(5-cloro-2-tienil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo [3.1.0] hexano; 20

(1S,5R)-3-(3-{[5-(2-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo [3.1.0] hexano;

(1S,5R)-3-(3-{[5-(4-clorofenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-zabiciclo [3.1.0] hexano;

(1S,5R)-3-(3-{[5-(2-furanil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 25

(1S,5R)-3-(3-{[5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo [3.1.0] hexano;

(1S, 5R)-3-(3-{[4-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;

(1S, 5R)-3-{3-[(4-fenil-1H-imidazol-2-il)tio]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano

o una sal de los mismos. 30

11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto como se define en la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento para un compuesto de fórmula (I) en el que A es S, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V):

35

en el que R1, p, G y m son como se define en la reivindicación 1 y L2 es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (VI):

en el que Q y R3 son como se define en la reivindicación 1

y después opcionalmente:

(i) separar cualquier grupo protector y/o 5

(ii) formar una sal y/o

(iii) convertir un compuesto según la reivindicación 1 u otro compuesto según la reivindicación 1.

12. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de psicosis o una afección psicótica, adicción a sustancias, eyaculación precoz o deterioro cognitivo en un mamífero. 10

13. El uso según la reivindicación 12, en el que la dolencia es el abuso de sustancias.

14. El uso según la reivindicación 12, en el que la dolencia psicótica es esquizofrenia.

15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para el uso en terapia.

16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para el uso en el tratamiento de la psicosis o de una dolencia psicótica, del abuso de sustancias, de la eyaculación precoz o del trastorno cognitivo. 15

17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para el uso en el tratamiento de la esquizofrenia.

18. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para el uso en el tratamiento del abuso de sustancias.

19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las 20 reivindicaciones 1-10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.