DERIVADOS DE ACIDOS DE AZOL, SOLOS O EN COMBINACIÓN, PARA EL TRATAMIENTO DE DIABETES Y DISLIPIDEMIAS; Y PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES NEOPLASICAS.

Un compuesto que tiene la estructura 10 en la que m es 0, 1 o 2;

n = 0, 1 o 2; Q es C o N; A es (CH2)x en la que x es 1 a 5; o A es (CH2)x 1, en la que x1 es 2 a 5, con un enlace alquenilo o un enlace alquinilo anclado en la cadena; o A es - (CH2)x 2-O-(CH2)x 3- en la que x2 es 0 a 5 y x3 es 0 a 5, con la condición de que al menos uno de x2 y x3 sea distinto de 0; X1 es CH o N; X2 es C, N, O o S; X3 es C o N; X4 es C, N, O o S, con la condición de que al menos uno de X2, X3 y X4 sea N. en cada uno de X1 a X4, según se definieron anteriormente, C puede incluir CH; R1 es H o alquilo; R2 es H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino sustituido; R2a, R2b y R2c pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino sustituido; R3 se selecciona de H, alquilo, arilalquilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroaril-heteroarilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino, heteroarilheteroarilcarbonilo, 30 alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, heteroariloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo, heteroarilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilalquenilo, cicloheteroalquil-heteroarilalquilo; hidroxialquilo, alcoxi, alcoxiariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, alquilariloxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, arilalquilarilalquilo, ariloxiarilalquilo, ariloxiarilalquil, haloalcoxiariloxicarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, ariloxiariloxicarbonilo, arilsulfinilarilcarbonilo, ariltioarilcarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, heteroariloxiarilalquilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilalquiloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, ariloxialquiloxicarbonilo, arilalquilsulfonilo, ariltiocarbonilo, arilalquenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxiarilalquilo, heteroarilalcoxicarbonil5 o, arilheteroarilalquilo, alcoxiarilcarbonilo, ariloxiheteroarilalquilo, heteroarilalquiloxiarilalquilo, arilarilalquilo, arilalquenilarilalquilo, arilalcoxiarilalquilo, arilcarbonilarilalquilo, alquilariloxiarilalquilo, arilalcoxicarbonilheteroarilalquilo, heteroarilarilalquilo, arilcarbonilheteroarilalquilo, heteroariloxiarilalquilo, arilalquenilheteroarilalquilo, arilaminoarilalquilo, aminocarbonilarilarilalquilo; Y es CO2R4 (en la que R4 es H o alquilo, o un éster) o Y es un 1-tetrazol unido a C, un ácido fosfínico de estructura P(O)(OR4a)R5, (en la que R4a es H o un éster, R5 es alquilo o arilo) o un ácido fosfónico de estructura P(O)(OR4a)2; Z es (CH2)x en la que x4 es 1 a 5; o Z es (CH2)x en la que x5 es 2 a 5, con un enlace alquenilo (C=C) anclado en la cadena o Z es -(CH2)x -O-(CH2)x - en la que x6 15 es 0 a 4 y x7 es 0 a 4, con la condición de que al menos uno de x6 y x7 sea distinto de 0; incluidos todos sus estereoisómeros, sus ésteres y sus sales farmacéuticamente aceptables

La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos Nº 60/294.505 presentada el 30 de mayo de 2001.

5

La presente invención se refiere a derivados de ácidos de azol sustituidos nuevos que modulan los niveles de glucosa, los niveles de triglicéridos, los niveles de insulina y los niveles de ácidos grasos no esterificados (NEFA) en la sangre, y por consiguiente son particularmente útiles en el tratamiento de la diabetes y la obesidad, y para tratar la diabetes, en especial la diabetes Tipo 2, así como la hiperglucemia, hiperinsulinemia, 10 hiperlipidemia, obesidad, aterosclerosis y enfermedades relacionadas utilizando tales derivados de ácidos sustituidos, solos o en combinación con otro agente antidiabético y/o un agente hipolipidémico y/u otros agentes terapéuticos.

JEFF E. COBB Y COL., JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 41, 1998, páginas 15 5505-5069, concierne a los agonistas de PPARγ N-(2-Benzoilfenil)-L-tirosina, su relación entre la estructura y la actividad y a la optimización del sustituyente N-arilo.

El documento WO 01/21602 A se refiere a derivados de ácidos sustituidos nuevos que modulan los niveles de glucosa, los niveles de triglicéridos, los niveles de insulina y los 20 niveles de ácidos grasos no esterificados (NEFA) en la sangre, y por consiguiente son especialmente útiles en el tratamiento de la diabetes y la obesidad, y a un procedimiento para tratar la diabetes, en especial la diabetes Tipo 2, así como la hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, obesidad, aterosclerosis y enfermedades relacionadas utilizando tales derivados de ácidos sustituidos, solos o en combinación con otro agente 25 antidiabético y/o un agente hipolipidémico.

El documento WO01/38325 A1 da a conocer un nuevo compuesto heterocíclico de 5 miembros que contiene nitrógeno que tiene una excelente acción hipoglucémica e hipolipidémica, que es útil como agente para prevenir o para tratar la diabetes mellitus, la 30 hiperlipidemia, la tolerancia alterada a la glucosa, las enfermedades inflamatorias, la arteriosclerosis, etc.

Según la presente invención, se proporcionan derivados de ácidos sustituidos que tienen estructura I

35

(I)

**(Ver fórmula)**

5

en la que m es 0, 1 o 2; n = 0, 1 o 2;

Q es C o N;

A es (CH2)x en la que x es 1 a 5; o A es (CH2)x1, en la que x1 es 2 a 5, con un enlace alquenilo o un enlace alquinilo anclado en algún lugar de la cadena; o A es - (CH2)x2-O-(CH2)x3- en la que x2 es 0 a 5 y x3 es 0 a 5, con la condición de que al menos uno 10 de x2 y x3 sea distinto de 0;

X1 es CH o N;

X2 es C, N, O o S;

X3 es C o N;

X4 es C, N, O o S, con la condición de que al menos uno de X2, X3 y X4 sea N. 15

En cada uno de X1 a X4, según se definieron anteriormente, C puede incluir CH.

R1 es H o alquilo;

20

R2 es H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino sustituido;

R2a, R2b y R2c pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino sustituido;

25

R3 se selecciona de H, alquilo, arilalquilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroaril-heteroarilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino, heteroaril-heteroarilcarbonilo, 30 alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, heteroariloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo, heteroarilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilalquenilo, cicloheteroalquil-heteroarilalquilo; hidroxialquilo, alcoxi, alcoxiariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, alquilariloxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, arilalquilarilalquilo, ariloxiarilalquilo, haloalcoxiariloxicarbonilo, 35

alcoxicarbonilariloxicarbonilo, ariloxiariloxicarbonilo, arilsulfinilarilcarbonilo, ariltioarilcarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, heteroariloxiarilalquilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilalquiloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, ariloxialquiloxicarbonilo, arilalquilsulfonilo, ariltiocarbonilo, arilalquenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxiarilalquilo, 5 heteroarilalcoxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, alcoxiarilcarbonilo, ariloxiheteroarilalquilo, heteroarilalquiloxiarilalquilo, arilarilalquilo, arilalquenilarilalquilo, arilalcoxiarilalquilo, arilcarbonilarilalquilo, alquilariloxiarilalquilo, arilalcoxicarbonilheteroarilalquilo, heteroarilarilalquilo, arilcarbonilheteroarilalquilo, heteroariloxiarilalquilo, arilalquenilheteroarilalquilo, arilaminoarilalquilo, 10 aminocarbonilarilarilalquilo;

Y es CO2R4 (en la que R4 es H o alquilo, o un éster) o Y es un 1-tetrazol unido a C, un ácido fosfínico de estructura P(O)(OR4a)R5, (en la que R4a es H o un éster, R5 es alquilo o arilo) o un ácido fosfónico de estructura P(O)(OR4a)2; 15

Z es (CH2)x4 en la que x4 es 1 a 5 (de preferencia 1 a 3); o Z es (CH2)x5 en la que x5 es 2 a 5 (de preferencia 2 o 3), en la que (CH2)x5 incluye un enlace alquenilo (C=C) anclado en la cadena o Z es -(CH2)x6-O-(CH2)x7- en la que x6 es 0 a 4 (de preferencia 1 a 3) y x7 es 0 a 4 (de preferencia 0 a 2), con la condición de que al menos uno de x6 20 y x7 sea distinto de 0;

(CH2)x, (CH2)x1, (CH2)x2, (CH2)x3, (CH2)x4, (CH2)x5, (CH2)x6, (CH2)x7, (CH2)m y (CH2)n pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes;

incluidos todos sus estereoisómeros, sus ésteres y sus sales farmacéuticamente 25 aceptables.

Resultan de preferencia los compuestos de fórmula I de la invención que tienen la estructura

30

**(Ver fórmula)**

35

en la que R2a, R2b y R2c son cada uno H, R1 es alquilo inferior, de preferencia CH3, A es (CH2)x1, en la que x1 es 2 a 5, con un enlace alquenilo o un enlace alquinilo anclado en algún lugar de la cadena; o A es -(CH2)x2-O-(CH2)x3- en la que x2 es 0, 1 o 2, y x3 es 0, m es 0 o 1, Z es (CH2)x4 en la que x4 es 2 o 3 o Z es (CH2)x5 en la que x5 es 2, 3 o 4 y (CH2)x5 incluye un doble enlace, n es 0 y R3 es arilalquilo, ariloxicarbonilo, 5 arilalquiloxicarbonilo, siendo de más preferencia alcoxiariloxicarbonilo o fenoxiarilalquilo.

Los compuestos de preferencia de la invención incluyen los siguientes:

**(Ver fórmula)**

10

15

20

**(Ver fórmula)**

25

Además, según la presente invención, se proporciona un tratamiento para la diabetes, en especial la diabetes Tipo 2, y enfermedades relacionadas tales como la resistencia a la insulina, la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, los niveles sanguíneos elevados de ácidos 30 grasos o glicerol, la hiperlipidemia, la obesidad, la hipertrigliceridemia, la inflamación, el síndrome X, las complicaciones diabéticas, el síndrome dismetabólico, la ateroesclerosis, y enfermedades relacionadas en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de estructura I a un paciente que necesita tratamiento.

35

Además, según la presente invención, se proporciona un tratamiento para las lesiones neoplásicas tempranas (tales como el carcinoma ductal in situ de la mama y el carcinoma lobular in situ de la mama), lesiones preneoplásicas (tales como el fibroadenoma de la mama y la neoplasia prostática intraepitelial (PIN), liposarcomas y varios otros tumores epiteliales...

1. Un compuesto que tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

5

en la que m es 0, 1 o 2; n = 0, 1 o 2; 10

Q es C o N;

A es (CH2)x en la que x es 1 a 5; o A es (CH2)x1, en la que x1 es 2 a 5, con un enlace alquenilo o un enlace alquinilo anclado en la cadena; o A es - (CH2)x2-O-(CH2)x3- en la que x2 es 0 a 5 y x3 es 0 a 5, con la condición de que al menos uno de x2 y x3 sea distinto de 0; 15

X1 es CH o N;

X2 es C, N, O o S;

X3 es C o N;

X4 es C, N, O o S, con la condición de que al menos uno de X2, X3 y X4 sea N.

en cada uno de X1 a X4, según se definieron anteriormente, C puede incluir CH; 20

R1 es H o alquilo;

R2 es H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino sustituido;

R2a, R2b y R2c pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino sustituido;

R3 se selecciona de H, alquilo, arilalquilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, 25 alquiniloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroaril-heteroarilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino, heteroarilheteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, heteroariloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo, 30 heteroarilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilalquenilo, cicloheteroalquil-heteroarilalquilo; hidroxialquilo, alcoxi, alcoxiariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, alquilariloxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, arilalquilarilalquilo, ariloxiarilalquilo, ariloxiarilalquil, haloalcoxiariloxicarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, ariloxiariloxicarbonilo, 35

arilsulfinilarilcarbonilo, ariltioarilcarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, heteroariloxiarilalquilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilalquiloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, ariloxialquiloxicarbonilo, arilalquilsulfonilo, ariltiocarbonilo, arilalquenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxiarilalquilo, heteroarilalcoxicarbonilo, 5 arilheteroarilalquilo, alcoxiarilcarbonilo, ariloxiheteroarilalquilo, heteroarilalquiloxiarilalquilo, arilarilalquilo, arilalquenilarilalquilo, arilalcoxiarilalquilo, arilcarbonilarilalquilo, alquilariloxiarilalquilo, arilalcoxicarbonilheteroarilalquilo, heteroarilarilalquilo, arilcarbonilheteroarilalquilo, heteroariloxiarilalquilo, arilalquenilheteroarilalquilo, arilaminoarilalquilo, aminocarbonilarilarilalquilo; 10

Y es CO2R4 (en la que R4 es H o alquilo, o un éster) o Y es un 1-tetrazol unido a C, un ácido fosfínico de estructura P(O)(OR4a)R5, (en la que R4a es H o un éster, R5 es alquilo o arilo) o un ácido fosfónico de estructura P(O)(OR4a)2;

Z es (CH2)x4 en la que x4 es 1 a 5; o Z es (CH2)x5 en la que x5 es 2 a 5, con un enlace alquenilo (C=C) anclado en la cadena o Z es -(CH2)x6-O-(CH2)x7- en la que x6 es 0 a 4 15 y x7 es 0 a 4, con la condición de que al menos uno de x6 y x7 sea distinto de 0;

incluidos todos sus estereoisómeros, sus ésteres y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto según se define en la Reivindicación 1, en el que (CH2)x, (CH2)x1, (CH2)x2, 20 (CH2)x3, (CH2)x4, (CH2)x5, (CH2)x6, (CH2)x7 es alquileno, alquenileno, allenilo o alquinileno.

3. El compuesto según se define en la Reivindicación 1, en el que X es CH.

4. El compuesto según se define en la Reivindicación 1, en el que R2a, R2b y R2c son cada 25 uno H.

5. El compuesto según se define en la Reivindicación 1, en el que R1 es alquilo inferior, X2 es O, X3 es C y X4 es N.

30

6. El compuesto según se define en la Reivindicación 1, en el que A es -(CH2)x2-O-(CH2)x3-.

7. El compuesto según se define en la Reivindicación 1, en el que Z es (CH2)x4 en el que x4 es 2 o 3, o Z es (CH2)x5 que incluye un enlace C=C el el que x5 es 2, 3 o 4. 35

8. El compuesto según se define en la Reivindicación 1, en el que n es 0 y m es 0 o 1.

9. El compuesto según se define en la Reivindicación 1, en el que R3 es arilalquilo, ariloxicarbonilo o arilalquiloxicarbonilo. 5

10. El compuesto según se define en la Reivindicación 9 en el que R3 es alcoxiariloxicarbonilo o fenoxiarilalquilo.

11. Un compuesto que tiene la estructura 10

**(Ver fórmula)**

15

en la que m es 0, 1 o 2; n = 0, 1 o 2;

A es (CH2)x en la que x es 1 a 5; o A es (CH2)x1, en la que x1 es 2 a 5, con un enlace alquenilo o un enlace alquinilo anclado en la cadena; o A es - (CH2)x2-O-(CH2)x3- en la que x2 es 0 a 5 y x3 es 0 a 5, con la condición de que al menos uno de x2 y x3 sea 20 distinto de 0;

R1 es H o alquilo;

R2 es H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino sustituido;

R2a, R2b y R2c pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino sustituido; 25

R3 se selecciona de H, alquilo, arilalquilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroaril-heteroarilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino, heteroaril-heteroarilcarbonilo, 30 alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, heteroariloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo, heteroarilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilalquenilo, cicloheteroalquil-heteroarilalquilo; hidroxialquilo, alcoxi, alcoxiariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, alquilariloxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, arilalquilarilalquilo, ariloxiarilalquilo, haloalcoxiariloxicarbonilo, 35

alcoxicarbonilariloxicarbonilo, ariloxiariloxicarbonilo, arilsulfinilarilcarbonilo, ariltioarilcarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, heteroariloxiarilalquilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilalquiloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, ariloxialquiloxicarbonilo, arilalquilsulfonilo, ariltiocarbonilo, arilalquenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxiarilalquilo, 5 heteroarilalcoxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, alcoxiarilcarbonilo, ariloxiheteroarilalquilo, heteroarilalquiloxiarilalquilo, arilarilalquilo, arilalquenilarilalquilo, arilalcoxiarilalquilo, arilcarbonilarilalquilo, alquilariloxiarilalquilo, arilalcoxicarbonilheteroarilalquilo, heteroarilarilalquilo, arilcarbonilheteroarilalquilo, heteroariloxiarilalquilo, arilalquenilheteroarilalquilo, arilaminoarilalquilo, 10 aminocarbonilarilarilalquilo;

R4 es H o alquilo, o un éster;

Z es (CH2)x4 en la que x4 es 1 a 5; o Z es (CH2)x5 en la que x5 es 2 a 5, con un enlace alquenilo (C=C) anclado en la cadena o Z es -(CH2)x6-O-(CH2)x7- en la que x6 es 0 a 4 15 y x7 es 0 a 4, con la condición de que al menos uno de x6 y x7 sea distinto de 0;

incluidos todos sus estereoisómeros, sus ésteres y sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. El compuesto según se define en la Reivindicación 1 que tiene la estructura 20

**(Ver fórmula)**

25

30

35

**(Ver fórmula)**

5

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se define en la Reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.

14. Uso de un compuesto según se define en la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para disminuir los niveles de glucosa de la sangre. 10

15. Uso de un compuesto según se define en la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar la diabetes.

16. Uso de un compuesto según se define en la Reivindicación 1 para la preparación de 15 un medicamento para tratar una enfermedad preneoplásica, una enfermedad neoplásica temprana, una enfermedad neoplásica o una enfermedad displásica.

17. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto según se define en la Reivindicación 1 y un agente que disminuye el nivel de lípidos, un agente de modulación 20 de lípidos, un agente antidiabético, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un inhibidor de la agregación plaquetaria y/o un agente antiosteoporosis.

18. La combinación farmacéutica según se define en la Reivindicación 17 que comprende dicho compuesto y un agente antidiabético. 25

19. La combinación según se define en la Reivindicación 18 en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de glucosidasa, un agonista de PPAR γ, un agonista dual de PPAR α/γ, un inhibidor de SGLT2, un inhibidor de DP4, un inhibidor de aP2, un sensibilizador de la insulina, un 30 péptido-1 análogo al glucagón (GLP-1), insulina y/o meglitinida.

20. La combinación según se define en la Reivindicación 19 en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, 35

insulina, Gl-262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-HO39242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902, P32/98 y/o NVP-DPP-728A.

21. La combinación según se define en la Reivindicación 18 en la que el compuesto está 5 presente en una relación de pesos al agente antidiabético dentro del intervalo desde aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 100:1.

22. La combinación según se define en la Reivindicación 17 en la que el agente antiobesidad es un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de la lipasa, un inhibidore de 10 la recaptación de serotonina (y dopamina), un agonista del receptor tiroideo, un inhibidor de aP2 y/o un agente anorexígeno.

23. La combinación según se define en la Reivindicación 22 en la que el agente antiobesidad es orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, 15 axokina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina y/o mazindol.

24. La combinación según se define en la Reivindicación 17 en la que el agente que disminuye el nivel de lípidos es un inhibidor de MTP, un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un inhibidor de la escualeno sintetasa, un derivado del ácido fíbrico, un 20 regulador positivo de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de la lipooxigenasa o un inhibidor de la ACAT.

25. La combinación según se define en la Reivindicación 24 en la que el agente que disminuye el nivel de lípidos es pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, 25 cerivastatina, fluvastatina, itavastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, avasimibe, TS-962, MD-700, colestagel, niacina y/o LY295427.

26. La combinación según se define en la Reivindicación 24 en la que el compuesto está presente en una relación de pesos al agente que disminuye el nivel de lípidos dentro del 30 intervalo desde aproximadamente 0,001:1 hasta aproximadamente 100:1.

27. La combinación según se define en la Reivindicación 17 en la que el agente antihipertensivo es un inhibidor de la ACE, un antagonista del receptor de angiotensina II, un inhibidor de NEP ACE, un bloqueante de los canales de calcio y/o un bloqueador β-35

adrenérgico.

28. La combinación según se define en la Reivindicación 27 en la que el agente antihipertensivo es un inhibidor de la ACE que es captopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril o moexipril; un inhibidor de NEP ACE que es 5 omapatrilat, ácido [S-(R*,R*)]-hexahidro-6-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-2,2-dimetil-7-oxo-1H-azepin-1-acético (gemopatrilat) o CGS 30440; un antagonista del receptor de angiotensina II que es irbesartan, losartan o valsartan; besilato de amlodipina, prazosin HCl, verapamil, nifedipina, nadolol, propranolol, carvedilol, o clonidina HCl.

10

29. La combinación según se define en la Reivindicación 17 en la que el inhibidor de la agregación plaquetaria es aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol o ifetroban.

30. Uso de una combinación farmacéutica según se define en la Reivindicación 23 para la preparación de un medicamente para tratar la resistencia a la insulina, la hiperglucemia, 15 la hiperinsulinemia o los niveles elevados de ácidos grasos o glicerol en sangre, la hiperlipidemia, la obesidad, el síndrome X, el síndrome dismetabólico, la inflamación, las complicaciones diabéticas, la homeostasis alterada de la glucosa, la tolerancia alterada a la glucosa, la hipertrigliceridemia o la ateroesclerosis.

20

31. Uso de un compuesto según se define en la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar el síndrome de intestino irritable, la enfermedad de Crohn, la ulceritis gástrica, la osteoporosis o la psoriasis.

32. El uso según se define en la Reivindicación 16 en el que la enfermedad es un 25 liposarcoma o un tumor epitelial.

33. El uso según se define en la Reivindicación 32 en el que el tumor epitelial es un tumor de la mama, la próstata, el colon, los ovarios, el estómago o el pulmón.

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34. El uso según se define en la Reivindicación 16 en el que la enfermedad es el carcinoma ductal in situ de la mama, el carcinoma lobular in situ de la mama, el fibroadenoma de la mama o la neoplasia prostática intraepitelial.

35. Un compuesto según se define en la Reivindicación 1 para su uso en la disminución 35

de los niveles de glucosa de la sangre.

36. Un compuesto según se define en la Reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la diabetes.

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37. Un compuesto según se define en la Reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una enfermedad preneoplásica, una enfermedad neoplásica temprana, una enfermedad neoplásica o una enfermedad displásica.

38. Una combinación farmacéutica según se define en la Reivindicación 23 para su uso 10 en el tratamiento de la resistencia a la insulina, la hiperglucemia, la hiperinsulinemia o los niveles elevados de ácidos grasos o glicerol en sangre, la hiperlipidemia, la obesidad, el síndrome X, el síndrome dismetabólico, la inflamación, las complicaciones diabéticas, la homeostasis alterada de la glucosa, la tolerancia alterada a la glucosa, la hipertrigliceridemia o la ateroesclerosis. 15

39. Un compuesto según se define en la Reivindicación 1 para su uso en el tratamiento del síndrome de intestino irritable, la enfermedad de Crohn, la ulceritis gástrica, la osteoporosis o la psoriasis.

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40. El compuesto para su uso según se define en la Reivindicación 37 en el que la enfermedad es un liposarcoma o un tumor epitelial.

41. El compuesto para su uso según se define en la Reivindicación 40 en el que el tumor epitelial es un tumor de la mama, la próstata, el colon, los ovarios, el estómago o el 25 pulmón.

42. El compuesto para su uso según se define en la Reivindicación 37 en el que la enfermedad es el carcinoma ductal in situ de la mama, el carcinoma lobular in situ de la mama, el fibroadenoma de la mama o la neoplasia prostática intraepitelial. 30