Un compuesto de Fórmula (I), **Fórmula** en la que: * R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H,

adamantilo, o, Cl; * R2 se selecciona entre el grupo que consiste en OMe, Cl, CN y (CH2)nOH en el que n se selecciona entre 0, 1 y 2; o * R2, tomado junto al anillo al que está unido, forma un derivado de metilen- o etilen-dioxi; * R3 se selecciona entre H y Cl; * A es uno de los siguientes grupos divalentes: [CH=CH] (trans), [C=C], o, tomado junto al anillo al que está unido, forma un grupo naftilo

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos de bifenilo y fenil-naftilo que llevan un grupo hidroxámico, que están dotados de actividad antitumoral y anti-angiogénica.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 5

Se ha informado de la actividad anti-proliferativa y anti-angiogénica de unos pocos compuestos relacionados estructuralmente con la clase de los compuestos descritos en la presente invención.

Se ha descrito que el ácido (6-[3'-(1-adamantil)-4'-hidroxifenil]-2-naftalenocarboxílico (AHPN) también denominado CD437) (Cancer Research, 2002; 62(8), 2430-6; Blood, 2000; 95, 2672-82; Leukemia, 1999, 13, 739-49; Cancer Letters, 1999, 137, 217-2) es selectivo para el receptor del ácido retinoico gamma RAR-, inhibe el crecimiento 10 celular e induce la apoptosis en líneas celulares de carcinoma de mama, melanoma y carcinoma cervical, incluyendo las resistentes a ácido retinoico todo trans (ATRA), con un mecanismo dependiente de la unión a receptor (documento W09703682; J. Med. Chem. 1995, 38, 4993-5006).

Además, algunos compuestos relacionados con esta clase de compuestos, tales como TAC-101 (Clin. Cancer Res. 1999, 5, 2304-10) o derivados tales como RE-80, AM-580 o Am-80 (Eur. J. Pharmacol. 1993, 249, 113-6) han 15 mostrado propiedades antiangiogénicas.

Recientemente se han descrito compuestos novedosos que son derivados de bifenilo del ácido acrílico (Cincinelli R. y col., J. Med. Chem. 2003, 46: 909-912 y documento WO03/11808). En particular, el compuesto denominado ST1926 (ácido E-3-(4'-hidroxi-3'-adamantilbifenil-4-il)acrílico mostró tener una potente actividad antiproliferativa sobre un gran panel de células tumorales humanas. 20

Se describe que uno de los últimos análogos desarrollados de CD437, el compuesto ácido (E)-4-[3'-(1-adamantil)-4'-hidroxifenil]-3-clorocinámico (3-CI-AHPC) (Dawson, M. I. y col. J. Med. Chem. 2004, 47 (14), 3518-3536; documento WO0348101) inhibe la proliferación e induce la apoptosis de células cancerosas tanto in vitro como in vivo.

La Patente JP10182583 desvela algunos derivados de ácido fenilcinamohidroxámico que tienen una acción de inducción de la diferenciación sobre células de cáncer y son útiles como una medicina para el tratamiento de tumores 25 malignos, enfermedades autoinmunes y enfermedades cutáneas.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los compuestos de la presente invención se caracterizan por la presencia de un grupo hidroxámico, que sorprendentemente otorga a los compuestos una actividad antitumoral excepcional. En particular, los compuestos de la invención son inesperadamente activos en líneas celulares tumorales, que se vuelven resistentes a otros compuestos 30 antitumorales conocidos, que pertenecen a clases químicas relacionadas, pero que no contienen un grupo hidroxámico.

Por lo tanto, el objetivo principal de la presente invención es proporcionar compuestos de bifenilo y fenil-naftilo de Fórmula (I)

en la que: 35

• R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, adamantilo, Cl;

• R2 se selecciona entre el grupo que consiste en OMe, Cl, CN y (CH2)nOH en el que n se selecciona entre 0, 1 y 2; o

• R2, tomado junto con el anillo al que está unido, forma un derivado de metilen- o etilen-dioxi;

• R3 se selecciona entre H y Cl;

• A es uno de los siguientes grupos divalentes: [CH=CH] (trans), [C=C], o, tomado junto al anillo al que está 5 unido, forma un grupo naftilo.

Como ya se ha dicho, los compuestos de la presente invención muestran una actividad antitumoral inesperada en líneas celulares tumorales, que se vuelven resistentes a otros compuestos antitumorales conocidos.

Preferentemente tienen un índice de resistencia menor que 5, más preferentemente cercano a 1. El índice de resistencia es la relación entre el CI50 medido en líneas celulares tumorales resistentes y el CI50 medido en líneas 10 celulares tumorales sensibles [(CI50 líneas celulares tumorales resistentes/CI50 en líneas celulares tumorales sensibles)]; para la determinación de este valor se hace referencia a la sección correspondiente titulada "Estudios Biológicos".

Los siguientes son algunos de los compuestos más preferidos de acuerdo con la invención:

E-3-(4'-hidroxi-bifenil-4-il)-N-hidroxi-acrilamida (ST2782); 15

E-3-[3'-(1-adamantil)-4'-hidroxi-bifenil-4-il]-N-hidroxi-acrilamida (ST2992);

N-hidroxiamida del ácido 6-[3-1-(adamantil)-4-hidroxifenil]-naftalen-2-carboxílico (ST2142);

N-hidroxiamida del ácido 6-[3-1-(adamantil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-carboxílico (ST3259);

3-[4-(8-adamantan-1-il-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-fenil]-N-hidroxi-acrilamida (ST3081);

E-3-(3'-adamantan-1-il-2-cloro-4'-hidroxi-bifenil-4-il)-N-hidroxi-acrilamida (ST3088); 20

E-3-(3'-adamantan-1-il-4'-metoxi-bifenil-4-il)-N-hidroxi-acrilamida (ST3056);

E-3-(4'-hidroximetil-bifenil-4-il)-N-hidroxi-acrilamida (ST3258);

E-3-(3'-cloro-4'-hidroxi-bifenil-4-il)-N-hidroxi-acrilamida (ST3192 );

E-3-[4'-metoxi-bifenil-4-il]-N-hidroxi-acrilamida (ST3595);

E-3-[4'-ciano-bifenil-4-il]-N-hidroxi-acrilamida (ST3604); y 25

E-3-[4'-clorobifenil-4-il]-N-hidroxi-acrilamida (ST3483).

Los resultados experimentales obtenidos (descritos en la sección titulada “Ejemplos”) muestran que los compuestos de Fórmula (I), tanto en solitario como en combinación con otros fármacos antitumorales conocidos, son agentes útiles para el tratamiento de tumores.

Un objeto adicional de la invención descrita en el presente documento son compuestos con Fórmula general (I) 30 y su uso en el campo médico.

Un objeto adicional de la invención descrita en el presente documento es una composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto de Fórmula (I) y al menos un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Un objeto adicional de la invención descrita en el presente documento son compuestos con Fórmula general (I) 35 y un procedimiento para su preparación.

Un objeto adicional de la invención descrita en el presente documento es una composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto de Fórmula (I), para el tratamiento de una patología tumoral, en la que el tumor se selecciona entre el grupo que consiste en sarcoma, carcinoma, carcinoide, tumor óseo, tumor neuroendocrino, leucemia linfoide, leucemia promielocítica aguda, leucemia mieloide, leucemia monocítica, leucemia megacarioblástica y 40 enfermedad de Hodgkin.

Un objeto adicional de la invención descrita en el presente documento es una composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto de Fórmula (I), para el tratamiento de una patología tumoral, en la que el tumor ha mostrado resistencia a fármaco a los demás agentes antitumorales usados para el mismo tratamiento.

Un objeto adicional de la invención descrita en el presente documento es una composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto de Fórmula (I), en combinación con uno o más agentes antitumorales conocidos, en la que el compuesto antitumoral se selecciona entre el grupo que consiste en agentes alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa, agentes anti-tubulina, compuestos intercalantes, antimetabolitos, productos naturales tales como alcaloides de la vinca, epipodofilotoxinas, antibióticos, enzimas, taxanos y compuestos de citodiferenciación. 5

Entre los agentes antitumorales de citodiferenciación el preferido es el ácido retinoico todo trans (ATRA).

Un objeto adicional de la invención descrita en el presente documento es el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de una medicina para el tratamiento de una patología tumoral.

Un objeto adicional de la invención descrita en el presente documento es el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de una medicina para el tratamiento de una patología tumoral, en la que el tumor ha mostrado 10 resistencia a fármaco a los demás fármacos antitumorales usados para el mismo tratamiento.

Un objeto adicional... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I),

en la que:

• R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, adamantilo, Cl; 5

• R2 se selecciona entre el grupo que consiste en OMe, Cl, CN y (CH2)nOH en el que n se selecciona entre 0, 1 y 2; o

• R2, tomado junto al anillo al que está unido, forma un derivado de metilen- o etilen-dioxi;

• R3 se selecciona entre H y Cl;

• A es uno de los siguientes grupos divalentes: [CH=CH] (trans), [C=C], o, tomado junto al anillo al que está 10 unido, forma un grupo naftilo.

2. El compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1, que se selecciona entre el grupo que consiste en:

E-3-(4'-hidroxi-bifenil-4-il)-N-hidroxi-acrilamida;

E-3-[3'-(1-adamantil)-4'-hidroxi-bifenil-4-il]-N-hidroxi-acrilamida; 15

N-hidroxiamida del ácido 6-[3-1-(adamantil)-4-hidroxifenil]-naftalen-2-carboxílico;

N-hidroxiamida del ácido 6-[3-1-(adamantil)-4-metoxifenil]-naftalen-2-carboxílico;

3-[4-(8-adamantan-1-il-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-fenil]-N-hidroxi-acrilamida;

E-3-(3'-adamantan-1-il-2-cloro-4'-hidroxi-bifenil-4-il)-N-hidroxi-acrilamida;

E-3-(3'-adamantan-1-il-4'-metoxi-bifenil-4-il)-N-hidroxi-acrilamida; 20

E-3-(4'-hidroxi-bifenil-4-il)-N-hidroxi-propiolamida;

E-3-(4'-hidroximetil-bifenil-4-il)-N-hidroxi-acrilamida;

E-3-(3'-cloro-4'-hidroxi-bifenil-4-il)-N-hidroxi-acrilamida;

E-3-[4'-metoxi-bifenil-4-il]-N-hidroxi-acrilamida;

E-3-[4'-ciano-bifenil-4-il]-N-hidroxi-acrilamida; y 25

E-3-[4'-clorobifenil-4-il]-N-hidroxi-acrilamida.

3 Un procedimiento para preparar los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 que comprende hacer reaccionar los ácidos carboxílicos correspondientes con clorhidrato de hidroxilamina.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, como un medicamento.

5. Una composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, y al menos un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 5 para el tratamiento de patologías tumorales.

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 5 para el tratamiento de una patología tumoral, en la que el tumor ha mostrado resistencia a fármaco a otros fármacos antitumorales usados para el mismo tratamiento. 5

8. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en la que la patología tumoral se selecciona entre el grupo que consiste en sarcoma, carcinoma, carcinoide, tumor óseo, tumor neuroendocrino, leucemia linfoide, leucemia promielocítica aguda, leucemia mieloide, leucemia monocítica, leucemia megacarioblástica y enfermedad de Hodgkin.

9. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en la que el principio activo se 10 combina con uno o más agentes antitumorales conocidos.

10. La composición de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el agente antitumoral conocido se selecciona entre el grupo que consiste en agentes alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa, agentes antitubulina, compuestos intercalantes, antimetabolitos, productos naturales tales como alcaloides de la vinca, epipodofilotoxinas, antibióticos, enzimas, taxanos y compuestos de citodiferenciación. 15

11. La composición de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el compuesto antitumoral de citodiferenciación es ácido retinoico todo trans.

12. Un procedimiento para preparar la composición de acuerdo con cualquier reivindicación de 5 a 11 que comprende mezclar el principio activo con al menos un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

13. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación de 1 a 2, para la preparación de una medicina 20 con actividad antitumoral.

14. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación de 1 a 2, para la preparación de una medicina para el tratamiento de una patología tumoral, en la que el tumor ha mostrado resistencia a fármaco a otros fármacos antitumorales usados para el mismo tratamiento.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14, en el que el tumor se selecciona entre el grupo que consiste en 25 sarcoma, carcinoma, carcinoide, tumor óseo, tumor neuroendocrino, leucemia linfoide, leucemia promielocítica aguda, leucemia mieloide, leucemia monocítica, leucemia megacariocítica y enfermedad de Hodgkin.

16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el tumor es leucemia promielocítica aguda.

17. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14, en el que el compuesto se combina con uno o más agentes antitumorales conocidos. 30

18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el agente antitumoral conocido es ácido retinoico todo trans.

19. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una patología tumoral, en el que el tumor ha mostrado resistencia a fármaco a otros fármacos antitumorales usados para el mismo tratamiento. 35

20. El compuesto para su uso en un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el tumor se selecciona entre el grupo que consiste en sarcoma, carcinoma, carcinoide, tumor óseo, tumor neuroendocrino, leucemia linfoide, leucemia promielocítica aguda, leucemia mieloide, leucemia monocítica, leucemia megacariocítica y enfermedad de Hodgkin.

21. El compuesto para su uso en un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el tumor es 40 leucemia promielocítica aguda.

22. El compuesto para su uso en un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 19 a 21, en el que el compuesto se combina con uno o más agentes antitumorales conocidos.

23. El compuesto para su uso en un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el agente antitumoral conocido es ácido retinoico todo trans. 45