DERIVADOS DE ÁCIDO 4 O 5-AMINOSALICÍLICO.

La presente invención se refiere a compuestos útiles en el tratamiento de una enfermedad intestinal tal como enteritis (IBD, del inglés, Inflammatory Bowel Disease) o síndrome del intestino irritable (IBS, del inglés Irritable Bowel Syndrome) y en la quimioprevención del cáncer de colon. En particular, se han desarrollado derivados de ácido 4- o 5-aminosalicílico que tienen un resto de liberación de ácido sulfhídrico unido por medio de un enlace azo, éster, anhídrido, tioéster o amida a una molécula de ácido 5- o 4-aminosalicílico. Antecedentes de la invención Enteritis (IBD) es el nombre general para enfermedades que causan con inflamación del intestino delgado y del colon (colitis). La colitis ulcerosa es la enteritis más común y afecta a varias partes del tracto gastrointestinal (GI), en particular al tracto GI inferior, y más particularmente al colon y/o recto. Una segunda IBD es la enfermedad de Crohn, que predomina en el intestino delgado (íleo) y en el intestino grueso (colon). La colitis ulcerosa puede ser difícil de diagnosticar ya que sus síntomas son similares a los de otros trastornos intestinales y a los de la enfermedad de Crohn. La enfermedad de Crohn se diferencia de la colitis ulcerosa porque causa una inflamación más intensa de la pared intestinal. Normalmente, la enfermedad de Crohn tiene lugar en el intestino delgado, aunque puede ocurrir también en la boca, esófago, estómago, duodeno, intestino grueso, apéndice y ano. La colitis ulcerosa puede aparecer en personas de cualquier edad, pero de la manera más frecuente comienza en edades entre 15 y 30, o menos frecuentemente en edades entre 50 y 70. En ocasiones, los niños y los adolescentes desarrollan esta enfermedad. La colitis ulcerosa afecta a hombres y mujeres por igual y parece que afecta a algunas familias. También es importante considerar que aproximadamente 5 % de la gente con colitis ulcerosa desarrolla cáncer de colon. El riesgo de contraer cáncer de colon aumenta con la duración y el alcance de la afección al colon. Por ejemplo, si únicamente se ven afectados el colon inferior y el recto, el riesgo de cáncer no es mayor que el normal. Sin embargo, si se ve afectado todo el colon, el riesgo de cáncer puede ser hasta 32 veces mayor que el riesgo normal. De este modo, es posible que fármacos útiles en el tratamiento de IBD puedan resultar útiles en la prevención del cáncer de colon. Probablemente la patogénesis de IBD implica interacciones multi-factoriales entre factores genéticos, factores inmunológicos y cuestiones de tipo ambiental. Evidencias recientes sugieren que la activación patológica del sistema inmune mucosal como respuesta a los antígenos es un factor clave en la patogénesis de IBD. La presencia del antígeno en el proceso inflamatorio se sigue estrechamente por medio de la generación de citocinas, moléculas de péptido de glucoproteínas de pequeño tamaño, que proporcionan señales para la comunicación entre las diferentes poblaciones celulares que determinan la dirección de la posterior respuesta inflamatoria e inmunológica. Las citocinas pro-inflamatorias incluyen interleucina (IL)-1, IL-6, IL-8 y el factor-alfa de necrosis tumoral (TNF-). Los macrófagos son la principal fuente de citocinas, siendo las células epiteliales capaces de producir un número de estos factores de péptido. Los linfocitos cooperadores (Th) son una fuente importante de citocinas. Los linfocitos Th1, que se asocian con una respuesta inmunológica con mediación celular, producen IL-2, interferon gamma (IFN-) y TNF-. Un factor de transcripción clave implicado en la regulación de la inflamación, NFkB, que se encuentra implicado de manera específica en la patogénesis de IBD, regula la cantidad de citocinas producida por los linfocitos Th1 (véase Naturah et al., (1996) Nature Med. 2: 998-1004). Los linfocitos Th2 mejoran la síntesis de anticuerpos por parte de los linfocitos B y producen IL-4, IL-5, IL-6 y IL-10. Se piensa también que las quimiocinas contribuyen en la patogénesis de colitis. Las quimiocinas son proteínas proinflamatorias que participan en las respuestas inmunológica e inflamatoria por medio de quimioatracción y activación de los leucocitos. Por ejemplo, RANTES es una quimiocina C-C que favorece la selección y activación de las células inflamatorias tales como monocitos, linfocitos, mastocitos y eosinófilos. Recientemente, se han observado niveles elevados de RANTES durante la fase crónica de colitis (véase Ajuebor et al. (2001), J. Immunol. 166: 552.558). El tratamiento de la colitis ulcerosa depende de la gravedad de la enfermedad. La mayoría de la gente es tratada con medicación. En los casos graves, puede ser necesaria la cirugía para eliminar el colon enfermo del paciente. El síndrome del intestino irritable (IBS) es un trastorno común y poco comprendido que provoca una variedad de síntomas intestinales incluyendo dolor abdominal, diarrea y/o estreñimiento, hinchazón, aerofagia y cólico. Mientras que estos síntomas pueden estar provocados por una serie de distintas enfermedades intestinales distintas, normalmente IBS se diagnostica únicamente tras la exclusión de un problema más grave. Existe una creciente 2   evidencia que sugiere el papel de la inflamación en la patogénesis de IBS. El objetivo de la terapia es inducir y mantener la remisión, y mejorar la calidad de vida de la gente con IBD/IBS. Existen varios tipos de fármacos disponibles. Los aminosalicilatos, que son fármacos que contienen ácido 5-aminosalicílico (5-ASA; mesalina) o ácido 4aminosalicílico (4-ASA), contribuyen a combatir la inflamación. No obstante, tanto la mesalamina como 4-ASA se puede absorber a medida que pasan a través del tracto GI y pueden afectar de manera negativa a la cantidad de mesalamina que alcanza el tracto GI inferior, particularmente el colon y el recto. De este modo, se han introducido varias formulaciones de mesalamina en un intento de proteger la mesalamina a medida que pasa a través del intestino y del tracto GI superior. Además, se han introducido varios fármacos de mesalamina que pueden contribuir al suministro de mesalamina de forma específica en el colon. De manera general, estos pro-fármacos son absorbidos de manera sencilla en el intestino y en el tracto GI superior y de este modo pueden alcanzar el colon de manera más fácil. La sulfasalazina es una combinación de sulfapiridina y el 5-ASA y se emplea para inducir y mantener la remisión. La sulfasalazina se metaboliza en el cuerpo para formar 5-ASA y sulfapiridina. El componente de sulfapiridina transporta el antiinflamatorio 5-ASA al intestino. No obstante, la sulfapiridina puede conducir a efectos secundarios, tales como nauseas, vómitos, acidez gástrica, diarrea y dolor de cabeza. Con frecuencia, estos efectos secundarios adversos se atribuyen a la actividad de sulfapiridina en el tracto GI, así como también a la que se absorbe en el sistema. En pacientes que no pueden ser tratados con sulfasalazina, se pueden usar otros agentes 5-ASA tales como olsalazina, ipsalazida y balsalazida, que presentan cada uno de ellos un vehículo diferente y ofrecen menores efectos secundarios. A diferencia de la sulfosalazina, la ruptura de estos compuestos de 5-ASA en el tracto intestinal puede que no de lugar a productos metabólicos no deseados. En general, los compuestos 5-ASA se proporcionan por vía oral, por medio de enema, o en forma de supositorio, dependiendo de la localización de la inflamación en el colon. La mayoría de la gente con colitis ulcerosa suave o moderada es tratada en primer lugar con este grupo de fármacos. No obstante, en general, esta terapia no puede considerarse óptima, principalmente debido a la escasa potencia del fármaco que provoca también un escaso cumplimiento terapéutico en el paciente. Otros fármacos que se usan son corticoesteroides tales como prednisona, hidrocortisona, budesonida etc. e inmunomoduladores tales como azotioprina y 6-mercaptopurina (6-MP). Estos fármacos pueden causan efectos secundarios tales como hipertensión, mayor riesgo de infecciones, etc. La sulfasalazina, olsalazida y balsalazida son derivados de mesalamina en los que el vehículo que no contiene mesalamina se encuentra unido a la mesalamina por medio de un enlace diazo. Estos pro-fármacos no se absorben de manera sencilla en el intestino y tracto GI superior y de este modo pueden alcanzar el colon, donde son divididos por las azo-reductasas de la microflora del colon para liberar la mesalamina y el excipiente de forma directa en el colon. Otros derivados de mesalamina comprenden un vehículo unido a mesalamina por medio de grupos funcionales carboxílicos o de hidroxilo de la molécula. Entre estos, se ha documentado la preparación de ésteres o amidas con amino ácidos tales como L-serina y L-glicina o la adición de otro compuesto biológico tal como taurina. Estos profármacos... [Seguir leyendo]

49   en la que NH2 se encuentra bien en posición 4 ó 5; L es O, O-C=O, S, N o un enlace covalente para formar una unión de tipo éster, anhídrido, tioéster, amida o azo; y R es un resto liberador de ácido sulfhídrico que se escoge entre el grupo constituido por:   51   52   o una de sus sales. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se escoge entre el grupo que comprende: Ácido 2-hidroxi-4- o 5-[4-(5-tioxo-5H-[1,2]ditiol-3-il)-fenilazo]-benzoico; 4-(5-tioxo-5H-[1,2]ditiol-3-il)-fenil éster de ácido 4- o 5-amino-2-hidroxi-benzoico; Ácido 4- o 5-amino-2-[4-(5-tioxo-5H-[1,2]ditiol-3-il)-fenoxicarboniloxi]-benzoico, Ácido 2-hidroxi-4 ó 5-[4-(5-tioxo-5H-[1,2]ditiol-3-il)-fenoxicarbonilamino]-benzoico; Ácido 4- o 5-{[(1-carboxi-2-mercapto-etilcarbamoil)-metil]-azo}-2-hidroxi-benzoico; Ácido (1-carboxi-2-mercapto-etilcarbamoil)-metil 4- o 5-amino-2-hidroxi-benzoico; Acido 4- o 5-amino-2-[(1-carboxi-2-mercapto-etilcarbamoil)-metoxicarboniloxi]-benzoico; Acido 4- o 5- [(1-carboxi-2-mercapto-etilcarbamoil)-metoxicarbonilamino]-2-hidroxi-benzoico; Acido 4- o 5-(2-acetilamino-3-mercapto-propionilamino)-2-hidroxi-benzoico; Acido 2-(2-acetilamino-3-mercapto-propioniloxi)-4- o 5-amino-benzoico; Acido 2-hidroxi-4 ó 5-({4-[4-(4-metoxi-fenil)-2,4-ditioxo-2 5 , 4 5 -[1,3,2,4]ditiadifosfetan-2-il]-fenoximetil}-azo)benzoico; Acido 4 ó 5-amino-2-{4-[4-(4-metoxi-fenil)-2,4-ditioxo-2 5 , 4 5 -[1,3,2,4]ditiadifosfetan-2-il]fenoximetoxicarboniloxi}-benzoico; Acido 2-hidroxi-4 ó 5-{4-[4-(4-metoxi-fenil)-2,4-ditioxo-2 5 , 4 5 -[1,3,2,4]ditiadifosfetan-2-il]fenoximetoxicarbonilamino}-benzoico; 4-[4-(4-metoxi-fenil)-2,4-ditioxo-2 5 , 4 5 -[1,3,2,4]ditiadifosfetan-2-il]-fenoximetil éster de ácido 4- o 5-amino-2hidroxi-benzoico; 4-[4-(4-hidroxi-fenil)-2,4-ditioxo-2 5 , 4 5 -[1,3,2,4]ditiadifosfetan-2-il]-fenil éster de ácido 4- o 5-amino-2-hidroxibenzoico; Ácido 4- o 5-amino-2-{4-[4-(4-hidroxi-fenil)-2,4-ditioxo-2 5 , 4 5 -[1,3,2,4]ditiadifosfetan-2-il]-fenoxicarboniloxi-}benzoico; Ácido 2-hidroxi-4- o 5-{4-[4-(4-hidroxi-fenil)-2,4-ditioxo-2 5 , 4 5 -[1,3,2,4]ditiadifosfetan-2-il]fenoxicarbonilamino}-benzoico; Ácido 4- o 5-(1-carboxi-3-tiocarbamoil-propilazo)-2-hidroxi-benzoico; Ácido 2-(4- o 5-amino-2-hidroxi-benzoilamino)-4-tiocarbamoil-butírico; Ácido 4- o 5-amino-2-(1-carboxi-3-tiocarbamoil-propilcarbamoiloxi)-benzoico; Ácido 2-hidroxi-4- o 5-[3-(1-hidroximetil-3-tiocarbamoil-propil)-ureido]-benzoico; Ácido 4- o 5-amino-2-(2-amino-4-tiocarbamoil-butiriloxi)-benzoico; Ácido 4- o 5-(2-amino-4-tiocarbamoil-butirilamino)-2-hidroxi-benzoico; Anhídrido de ácido 4- o 5-amino-2-hidroxi-benzoico con ácido 2-amino-4-tiocarbamoil-butírico; 4- o 5-amino-2-hidroxibenzoato de 4-tiocarbamoilfenilo; Ácido 4- o 5-amino-2-(4-tiocarbamoil-fenoxicarboniloxi)-benzoico; Ácido 2-hidroxi-4- o 5-(4-tiocarbamoil-fenoxicarbonilamino)-benzoico; Tiocarbamoilmetil éster de ácido 4- o 5-amino-2-hidroxi-benzoico; Ácido 4- o 5-amino-2-tiocarbamoilmetoxicarboniloxi-benzoico; Ácido 2-hidroxi-4- o 5-tiocarbamoilmetoxicarbonilamino-benzoico; Ácido 4- o 5-amino-2-(2-mercapto-etoxisulfoniloxi)-benzoico; y 4-(5-tioxo-5H-[1,2]ditiol-3-il)-fenil éster de ácido 5-amino-2-hidroxi-benzoico; o una de sus sales. Y, 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se escoge entre el grupo que comprende: Ácido 2-hidroxi-4- o 5-[4-(5-tioxo-5H-[1,2]ditiol-3-il)-fenilazo]benzoico; 4-(5-tioxo-5H-[1,2]ditiol-3-il)-fenil éster de ácido 4- o 5-amino-2-hidroxi-benzoico; Ácido 4- o 5-amino-2-[4-(5-tioxo-5H-[1,2]ditiol-3-il)-fenoxicarboniloxi]-benzoico; 53   Ácido 2-hidroxi-4- o 5-[4-(5-tioxo-5H-[1,2]ditiol-3-il)-fenoxicarbonilamino]-benzoico; Ácido 4- o 5-(2-acetilamino-3-mercapto-propionilamino)-2-hidroxi-benzoico; ácido 2-(2-acetilamino-3mercapto-propioniloxi)-4- o 5-aminobenzoico; 4-[4-(4-hidroxi-fenil)-2,4-ditioxo-2 5 , 4 5 -[1,3,2,4]ditiadifosfetan-2-il]-fenil éster de ácido 4- o 5-amino-2-hidroxi- benzoico; Ácido 4- o 5-amino-2-{4-[4-(4-hidroxi-fenil)-2,4-ditioxo-2 5 , 4 5 -[1,3,2,4]ditiadifosfetan-2-il]-fenoxicarboniloxi]benzoico; Ácido 2-hidroxi-4- o 5-{4-[4-(4-hidroxi-fenil)-2,4-ditioxo-2 5 , 4 5 -[1,3,2,4]ditiadifosfetan-2-il]fenoxicarbonilamino]-benzoico; Ácido 2-(4- o 5-amino-2-hidroxi-benzoilamino)-4-tiocarbamoil-butírico; Ácido 4- o 5-amino-2-(1-carboxi-3-tiocarbamoil-propilcarbamoiloxi)-benzoico; 4- o 5-amino-2-hidroxibenzoato de 4-tiocarbamoilfenilo; Ácido 4- o 5-amino-2-(4-tiocarbamoil-fenoxicarboniloxi)-benzoico; Ácido 2-hidroxi 4- o 5-(4-tiocarbamoil-fenoxicarbonilamino)-benzoico; y ácido 4- o 5-amino-2-(2-mercaptoetoxisulfoniloxi)-benzoico; o una de sus sales. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 4-(5-tioxo-5H-[1,2]ditiol-3-il)-fenil éster de ácido 5-amino-2hidroxi-benzoico, o una de sus sales. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, 4-tiocarbamoilfenil-5-amino-2-hidroxibenzoato, o una de sus sales. 6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales aceptables farmacéuticamente y un excipiente o vehículo aceptable farmacéuticamente. 7. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio del tracto gastrointestinal en un sujeto. 8. El uso de un compuesto que se reivindica en la reivindicación 7, en el que el trastorno inflamatorio se escoge entre el grupo constituido por enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y síndrome del intestino irritable. 9. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para la prevención del cáncer de colon. 54     56   57   58   59     61   62   63   64     66   67   68   69     71   72   73   74     76