DERIVADOS DE 5-([1,3,4]OXADIAZOL-2-IL)-1H-INDAZOL Y 5-([1,3,4]TIADIAZOL-2-IL)-1H-INDAZOL COMO INHIBIDORES PARA EL TRATAMIENTO DE DIABETES.

Compuestos de la formula I **Fórmula** donde L significa H, Hal o NR7R8,

X significa CH2, CH2CH2, CH(CH3)CH2, CH2CH(CH3), NH, O, NHCH2, NHCH(CH3), CH(CH3)NH, CH2NH, OCH2, OCH2CH2, CH(CH3)O, CH2O, CH2CH2O, NHCH2CH2, NHCH(CH3)CH2, CH2SO2, NHCONHCH2 o NHCH2CONH, Y significa H, A, Ar o Het, R3 significa H, Hal o A, R4 R5, cada uno, independientemente uno de otro, significan H, Hal o A, R7, R8, cada uno, independientemente uno de otro, significan H o CH3, A significa alquilo con 1-10 de atomos de C, donde 1-7 atomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, Ar significa fenilo no sustituido o sustituido una, dos, tres o cuatro veces por A, Hal, OH y/o OA, Het significa, no sustituido o sustituido una, dos, tres o cuatro veces por A, Hal, OH y/o OA, 2- o 3-furilo, 2- o 3- tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4- triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3- oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5- ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5- ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-oiridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, Hal significa F, Cl, Br o I, asi como sus sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables, incluso sus mezclas en todas las proporciones.

El objeto de la presente invención surge de la necesidad de encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, principalmente aquellos que pudieran usarse para la preparación de medicamentos.

La presente invención se refiere a compuestos en los que la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de quinasas, principalmente de la quinasa humana regulada por volumen celular h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase o SGK) desempeña un papel, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como al uso de compuestos para el tratamiento de enfermedades condicionadas por SGK.

La SGK con las isoformas SGK-1, SGK-2 y SGK-3 son una familia de la quinasa de proteína -serina/treonina (WO 02/17893).

Los compuestos de la presente invención son preferentemente inhibidores selectivos de la SGK-1. Además, pueden ser inhibidores de la SGK-2 y/o SGK-3.

En detalle, la presente invención hace referencia a compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señal de la SGK, a las composiciones que contienen estos compuestos, así como a métodos para su utilización para tratar enfermedades y males como diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus, nefropatías diabéticas y microangiopatías), adiposis, síndrome metabólico (dislipidemia), hipertonía sistémica y pulmonar, enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, fibrosis cardiacas después de infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca e insuficiencia, aterosclerosis) y enfermedades de los riñones (por ejemplo glomeruloesclerosis, nefroesclerosis, nefritis, nefropatía, desorden en la secreción de electrolitos), en general en cualquier tipo de fibrosis y procesos inflamatorios (por ejemplo, cirrosis de hígado, fibrosis pulmonar, pancreatitis fibrosante, reumatismo y artrosis, mal de Crohn, bronquitis crónica, fibrosis por radiación, esclerodermis, fibrosis quística, formación de cicatrices, mal de Alzheimer).

Los compuestos de la invención también pueden inhibir el crecimiento de células tumorales y metástasis tumorales y por esto son adecuadas para la terapia tumoral.

Los compuestos de la invención también encuentran utilización en el tratamiento de úlcera péptica, principalmente en formas que se causan por estrés.

Los compuestos de la presente invención encuentran utilización además para el tratamiento de las coagulopatías, como por ejemplo disfribrinogenemia, hipoproconvertinemia, hemofilia B, defecto de Stuart-Prower, deficiencia de complejo protrombina, coagulopatía de consumo, hiperfibrinólisis, inmunocoagulopatía o coagulopatías complejas, como también en el caso de susceptibilidad neural, por ejemplo epilepsia. Los compuestos de la invención también pueden emplearse terapéuticamente en el tratamiento de un glaucoma o una catarata.

Los compuestos de la invención encuentran utilización, además, en el tratamiento de infecciones bacterianas, así como en una terapia anti-infecciosa. Los compuestos de la invención también pueden emplearse terapéuticamente para incrementar la capacidad de aprendizaje y la atención. Además, los compuestos de la invención contrarrestan el envejecimiento celular y el estrés e incrementan, por lo tanto, la expectativa de vida y la buena forma física en la senectud.

Además, los compuestos de la invención encuentran utilización en el tratamiento del tinnitus.

Por lo tanto, la identificación de pequeños compuestos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señal de las SGK, es deseable y es un objetivo de la presente invención.

Se encontró que los compuestos de la invención y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas con una buena tolerancia.

Principalmente, éstos muestran propiedades inhibitorias de la SGK.

Los compuestos de la invención muestran, además, actividad en otras quinasas como Aurora-B, MAPK2, MSK1, PRK2, DYRK1, CHK2, GSK3-beta, PKB (AKT), ROCKII o S6K1.

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Por esto, son objeto de la presente invención compuestos según la invención en calidad de medicamentos y/o de principios activos de medicamentos en el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades nombradas y el uso de los compuestos según la invención para preparar un fármaco para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades nombradas como también un método para el tratamiento de las enfermedades nombradas el cual comprende la administración de uno o varios compuestos de la invención a un paciente que tenga la necesidad de una administración de este tipo.

El huésped o paciente puede formar parte de cualquier especie de mamíferos, por ejemplo, de una especie de primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos, equinos, bovinos, caninos, felinos, etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, en cuyo caso ponen a disposición un modelo para tratar una enfermedad de los seres humanos.

Para identificar una ruta de transferencia de señal y para detectar interacciones entre distintas rutas de transferencia de señal, diferentes científicos han desarrollado modelos, o sistemas de modelos, adecuados, por ejemplo modelos de cultivos celulares (por ejemplo Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgénicos (por ejemplo White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para determinar determinadas etapas en la cascada de transferencia de señal pueden aprovecharse compuestos que interactúan para modular la señal (por ejemplo Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Los compuestos de la invención también pueden usarse como reactivos para ensayar rutas de transferencia de señal que dependen de quinasa en animales y/o modelos de cultivos celulares o en las enfermedades clínicas nombradas en esta solicitud.

La medición de la actividad de quinasa es una tecnología bien conocida para el experto en la materia. En la bibliografía se describen sistemas genéricos de ensayo para determinar la actividad de quinasa con sustratos, por ejemplo histona (por ejemplo, Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338) o con la proteína mielina (por ejemplo Campos-González, R. y Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, página 14535).

Para identificar inhibidores de quinasa se encuentran disponibles diferentes sistemas de ensayo. En el caso del ensayo de proximidad de centelleo (Scintillation-Proximity-Assay) (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) y en el de ensayo de placa de destello (FlashPlate-Assay) se mide la fosforilación radioactiva de una proteína

o de un péptido como substrato con γATP. Al hallarse un compuesto inhibitorio no es posible detectar una señal radiactiva o fue posible detectar una señal radiactiva reducida. Además, como métodos de ensayo son útiles las tecnologías Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer (HTR-FRET) (transferencia de energía por resonancia de fluorescencia homogénea resuelta en tiempo) y polarización de fluorescencia (FP) (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).

Otros métodos de ensayo ELISA no radiactivos usan fosfo-anticuerpos específicos (Fosfo-AC). El fosfo-AC enlaza sólo el sustrato fosforilado. Este enlace puede detectarse con un segundo anticuerpo anti-oveja, peroxidasaconjugado, mediante quimioluminiscencia (Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981).

ESTADO DE LA TÉCNICA

Otros derivados de indazol para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central se describen en WO 2006/058007 A2.

En US 2005/0009876 A1 se divulgan otros derivados de indazol para el tratamiento de diabetes.

A su vez, otros derivados de indazol para el tratamiento de diabetes se conocen de WO 2004/094388 A2 y de WO 02/10137 A2.

En la WO 00/62781 se describe el uso de medicamentos que contienen sustancias inhibidoras de quinasa humana regulada por volumen celular H-SGK.

Otros derivados de indazol heterocíclicos para el tratamiento de diabetes y/o enfermedades de cáncer se conocen de WO 2006/044860 y WO 2005056550.

En US 2005090529 se divulgan otros derivados de indazol para el tratamiento de retinopatía diabética.

Otros derivados de indazol se describen como inhibidores de citoquinina en WO2005023761.

Otros derivados de indazol para el tratamiento... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I

**(Ver fórmula)**

donde 5 L significa H, Hal o NR7R8,

X significa CH2, CH2CH2, CH(CH3)CH2, CH2CH(CH3), NH, O, NHCH2, NHCH(CH3), CH(CH3)NH, CH2NH, OCH2, OCH2CH2, CH(CH3)O, CH2O, CH2CH2O, NHCH2CH2, NHCH(CH3)CH2, CH2SO2, NHCONHCH2 o NHCH2CONH, Y significa H, A, Ar o Het, R3 significa H, Hal o A, R4 R5, cada uno, independientemente uno de otro, significan H, Hal o A, R7, R8, cada uno, independientemente uno de otro, significan H o CH3, A significa alquilo con 1-10 de átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, Ar significa fenilo no sustituido o sustituido una, dos, tres o cuatro veces por A, Hal, OH y/o OA, Het significa, no sustituido o sustituido una, dos, tres o cuatro veces por A, Hal, OH y/o OA, 2-o 3-furilo, 2-o 3tienilo, 1-, 2-o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4-o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4-o 5-pirazolilo, 2-, 4-o 5-oxazolilo, 3-, 4-o 5-isoxazolilo, 2-, 4-o 5-tiazolilo, 3-, 4-o 5-isotiazolilo, 2-, 3-o 4-piridilo, 2-, 4-, 5-o 6-pirimidinilo, 1,2,3-triazol-1-, -4-o -5-ilo, 1,2,4triazol-1-, -3-o 5-ilo, 1-o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4-o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-o -5ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-o -5-ilo, 3-o 4-oiridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-indolilo, 4

o 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4-o 5-benzimidazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-indazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, 20 Hal significa F, Cl, Br o I,

así como sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables, incluso sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos según la reivindicación 1 seleccionados del grupo de

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

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**(Ver fórmula)**

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así como sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables, incluso sus mezclas en todas las proporciones.

3. Método para la preparación de compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1-2 así como de sus 5 solvatos, sales y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables, caracterizado porque

a) se liberan de uno de sus derivados funcionales mediante tratamiento con un producto solvolizante o hidrogenolizante, reemplazando un grupo protector de amino convencional por hidrógeno mediante tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante o se libera un grupo amino protegido por un grupo protector convencional, o b) para la preparación de compuestos de la fórmula I, donde

L significa NH2,

un compuesto de la fórmula II

**(Ver fórmula)**

donde R3, R4, R5, X e Y tienen los significados indicados en la reivindicación 1, se hace reaccionar con hidrazina, o c) un compuesto de la fórmula III

**(Ver fórmula)**

20 donde L, R3, R4, R5, X e Y tienen los significados indicados en la reivindicación 1,

se convierte en ciclo en presencia de una sal de Hg(II), o d) un compuesto de la fórmula IV

**(Ver fórmula)**

donde

L, R3, R4, R5, X e Y tienen los significados indicados en la reivindicación 1,

se convierte en ciclo en presencia de POCl3,

y/o una base o ácido de la fórmula I se convierte en una de sus sales.

4. Medicamento que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1-2 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables, incluso sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente vehículos excipientes y/o adyuvantes.

5. Utilización de compuestos según la reivindicación 1-2, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables, incluso sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en las que la regulación, regulación y/o modulación de la transducción de señal de quinasas desempeña un papel.

6. Utilización según la reivindicación 5, en cuyo caso la quinasa es SGK.

7. Utilización según la reivindicación 6 de compuestos según la reivindicación 1-2, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables, incluso sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que se inhiben por la inhibición de la SGK mediante los compuestos según la reivindicación 1-2.

8. Utilización según la reivindicación 7 de compuestos según la reivindicación 1-2, así como de sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables, incluso de sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de diabetes, adiposis, síndrome metabólico (dislipidemia), hipertonía sistémica y pulmonar, enfermedades cardiovasculares y enfermedades de los riñones, generalmente en cualquier tipo de fibrosis y procesos inflamatorios, cáncer, células tumorales, metástasis tumorales, coagulopatías, susceptibilidad neuronal, glaucoma, catarata, infecciones bacterianas, así como en una terapia antiinfecciosa, para el incremento de la capacidad de aprendizaje y de la atención, así como para el tratamiento y la profilaxis del envejecimiento celular y del estrés y para el tratamiento de tinnitus.

9. Utilización según la reivindicación 8, en cuyo caso la diabetes es diabetes mellitus, nefropatía diabética, neuropatía diabética, angiopatía diabética y microangiopatía.

10. Utilización según la reivindicación 8, en cuyo caso las enfermedades cardiovasculares son fibrosis cardiacas después del infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca y aterosclerosis.

11. Utilización según la reivindicación 8, en cuyo caso las enfermedades de riñones son glomerulosclerosis, nefrosclerosis, nefritis, nefropatía y desorden de la excreción de electrolitos.

12. Utilización según la reivindicación 9, en cuyo caso fibrosis y procesos inflamatorios son cirrosis de hígado, fibrosis pulmonar, pancreatitis fibrosante, reumatismo y artrosis, mal de Crohn, bronquitis crónica, fibrosis por radiación, esclerodermatitis, fibrosis quística, formación de cicatriz y mal de Alzheimer.

13. Medicamento que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1-2 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables, incluso sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo de medicamento.

14. Kit que se compone de paquetes separados de

(a) una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1-2 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables, incluso sus mezclas en todas las proporciones,

y

(b) una cantidad eficaz de otro principio activo de medicamento.