DERIVADOS DE 3-(HETEROARIL-OXI)-2-ALQUIL-1-AZA-BICICLOALQUILO COMO LIGANDOS ALFA.7-NACHR PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEL SNC.

Un compuesto de fórmula I **Fórmula** en donde A representa hidrógeno,

B representa metilo y B está en la posición trans con respecto al oxígeno; X representa CH2; Y representa un grupo de fórmula **Fórmula** en donde el enlace izquierdo está unido al oxígeno y el enlaza derecho está unido el grupo R; R representa 5-indolilo; en forma de base libre o de una sal de adición ácida

La presente invención se relaciona con nuevos derivados de 1-aza-bicicloalquilo, su uso como compuestos farmacéuticos y con composiciones farmacéuticas que los contienen.

WO 2004/022556 describe derivados de 1-azabicicloalquilo que son agonistas del receptor nicotínico alfa 7 de acetilcolina. 10

WO 2004/016608 describe derivados de quinuclidina que son moduladores de los receptores nicotínicos y/o de la monoamina.

US 2005/0137184 y US 2005/0137204 describen ambas derivados de quinuclidina sustituidos con bicicloheterociclo 15 que son útiles en el tratamiento de condiciones o de trastornos prevenidos o mejorados por ligandos del receptor nicotínico alfa 7 nicotínico de acetilcolina.

La presente invención proporciona en un primer aspecto, un compuesto de fórmula I

20

en donde

A representa hidrógeno, B representa metilo y B está en posición trans con respecto al oxígeno;

X representa CH2; 25

Y representa un grupo de fórmula

30

en donde el enlace izquierdo está unido al oxígeno y el enlaza derecho está unido el grupo R;

R representa 5-indolilo;

en forma de base libre o de una sal de adición ácida.

A causa del(los) átomo(s) de carbono asimétrico presente(s) en los compuestos de fórmula I y sus sales, los 35 compuestos pueden existir en forma ópticamente activa o en forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo en la forma de mezclas racémicas. Todos los isómeros ópticos y sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas forman parte de la presente invención.

En vista de la cercana relación entre los nuevos compuestos en forma libre y aquellos en la forma de sus sales, 40 incluidas aquellas sales que pueden ser utilizadas como intermediarias, por ejemplo en la purificación o identificación

de los nuevos compuestos, cualquier referencia a los compuestos libres hecha aquí más arriba o más adelante debe entenderse que se refiere también a las correspondientes sales, como apropiadas y oportunas.

Donde se utiliza la forma plural para compuestos, sales, y similares, se entiende también que se aplica a un solo compuesto, sal, o similar. 5

Los sustituyentes preferidos o rangos preferidos de los radicales presentes en la fórmula (I) se definen a continuación.

Y preferiblemente representa uno de los siguientes grupos: 10

Y particularmente preferiblemente representa al siguiente grupo:

15

Además, se prefieren los compuestos de fórmula (I) en donde el material de partida de fórmula (III) es el (-) alcohol y el compuesto de fórmula (II) es un derivado de piridazina o pirimidina.

20

Además, se prefieren los compuestos de fórmula (I) en donde el material de partida de fórmula (III) es el (+) alcohol y el compuesto de fórmula (II) es un derivado de piridina.

Los compuestos particularmente preferidos de la invención son los compuestos de los Ejemplos.

25

También se divulga un proceso para la producción de un compuesto de fórmula I, el cual comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

Z-Y-R (II)

en donde Y y R son como se definió anteriormente para un compuesto de fórmula I y Z es un grupo saliente, por ejemplo F, Cl, Br, I o OSO2CF3, con un compuesto de fórmula III 30

en donde A, B, X y Y tienen el significado definido para un compuesto de fórmula I, y la recuperación del compuesto así obtenido de fórmula I en forma de base libre o de una sal de adición ácida. 35

La reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos estándar, por ejemplo como se ilustra en los Ejemplos.

Los compuestos de fórmula II son conocidos o pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos 40 conocidos, por ejemplo como se describe en los Ejemplos, por ejemplo en analogía con Coates W. J., McKillop A (1992) Synthesis 334 - 342. Los compuestos de fórmula III son conocidos (Vorob'eva, V. Ya.; Bondarenko, V. A.;

Mikhlina, E. E.; Turchin, K. F.; Linberg, L. F.; Yakhontov, L. N. Reaction de 2-methylene-3-oxoquinuclidine with nucleophilic reagents. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii (1977), (10), 1370 - 6).

Alternativamente, los compuestos de fórmula I'

5

en donde

A, B, X y R son como se definió anteriormente para un compuesto de fórmula I y Y' representa uno de los siguientes 10 grupos, pueden ser producidos por medio de un proceso que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV

15

en donde

A, B y X son como se definió anteriormente para un compuesto de fórmula I y

Y' es como se definió anteriormente para un compuesto de fórmula I',

Z' representa

con un compuesto de fórmula V 20

en donde

R es como se definió anteriormente para un compuesto de fórmula I 25

B representa un átomo de Boro,

y la recuperación del compuesto así obtenido de fórmula I' en forma de base libre o de una sal de adición ácida.

Los compuestos de fórmula IV son conocidos o pueden ser preparados a partir de los correspondientes compuestos conocidos, por ejemplo por reacción de los compuestos de fórmula III con los compuestos de fórmula II'; 30

Z-Y'-OH (II');

en donde

Y' representa uno de los siguientes grupos: 35

Z es como se definió anteriormente.

Los compuestos de fórmula V (por ejemplo ácidos fenilborónicos sustituidos o no sustituidos) son conocidos o pueden ser preparados a partir de los correspondientes compuestos conocidos. 5

Las siguientes consideraciones aplican a las etapas individuales de reacción descritas anteriormente:

a) Uno o más grupos funcionales, por ejemplo carboxilo, hidroxilo, amino, o mercapto, pueden necesitar ser protegidos en los materiales de partida por medio de grupos de protección. Los grupos de protección empleados 10 pueden estar ya presentes en precursores y deben proteger los grupos funcionales en cuestión contra reacciones secundarias no deseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis, y reacciones similares. Una característica de los grupos de protección es que se prestan fácilmente, es decir sin reacciones secundarias no deseadas, a la remoción, típicamente por solvólisis, reducción, fotólisis o también por actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a condiciones fisiológicas, y que no están presentes en 15 los productos finales. El especialista sabe, o puede establecer fácilmente, que grupos de protección son adecuados con las reacciones mencionadas aquí anteriormente o más adelante. La protección de tales grupos funcionales por tales grupos de protección, los grupos de protección en sí mismos, y sus reacciones de remoción son descritos por ejemplo en trabajos estándar de referencia, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New 20 York 1981, en "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, en "Methoden der organischen... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

5

en donde

A representa hidrógeno, B representa metilo y B está en la posición trans con respecto al oxígeno;

X representa CH2;

Y representa un grupo de fórmula 10

en donde el enlace izquierdo está unido al oxígeno y el enlaza derecho está unido el grupo R; 15

R representa 5-indolilo;

en forma de base libre o de una sal de adición ácida.

2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y es un grupo de fórmula

20

3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y es

25

4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de

(2SR,3RS)-3-[5-(1H-Indol-5-il)-piridin-2-iloxi]-2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano;

(+)-3-[5-(1H-Indol-5-il)-piridin-2-iloxi]-2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano;

(-)-3-[5-(1H-Indol-5-il)-piridin-2-iloxi]-2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; 30

(2SR,3RS)-3-[6-(1H-Indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano;

(2S,3R)-3-[6-(1 H-Indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano;

(2R,3S)-3-[6-(1H-Indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano;

(2SR,3RS)-3-[5-(1H-Indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano;

(2S,3R)-3-[5-(1 H-Indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; 35

(2R,3S)-3-[5-(1H-Indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-2-metil-1-aza-bicido[2.2.2]octano; y

(2SR,3RS)-3-[6-(1H-Indol-5-il)-piridin-3-iloxi]-2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano.

5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es (2SR,3RS)-3-[6-(1 H-Indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano. 5

6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es (2S,3R)-3-[6-(1H-Indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano.

7. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es (2R,3S)-3-[6-(1H-10 Indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano.

8. Un compuesto de fórmula I como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en forma de una base libre o de una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, para uso como una composición farmacéutica.

15

9. Un compuesto de fórmula I como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en forma de una base libre o de una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, para uso en la prevención y tratamiento de trastornos psicóticos y neurodegenerativos.

10. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula I como el definido en cualquiera de las 20 reivindicaciones 1 a 7 en forma de una base libre o de una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, junto con un portador o diluyente farmacéutico.

11. El uso de un compuesto de fórmula I como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en forma de una base libre o de una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento 25 para la prevención y el tratamiento de trastornos psicóticos y neurodegenerativos.

12. Una combinación que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y/o una sal farmacéuticamente aceptable, y un segundo compuesto farmacéuticamente activo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 30

13. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el segundo compuesto farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste de benzodiacepinas, inhibidores selectivos para reabsorción de serotonina, inhibidores selectivos para reabsorción de serotonina y norepinefrina, antipsicóticos convencionales, antipsicóticos atípicos, buspirona, carbamazepina, oxcarbazepina, gabapentina y pregabalina. 35

14. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el segundo compuesto farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste de

fluoxetina, fuvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram,

venlafaxina, duloxetina, 40

clonazepam, diazepam, lorazepam,

haloperidol, flufenazina, tiotixeno, flupentixol,

clozarilo, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol,

buspirona, carbamazepina, oxcarbazepina, gabapentina y pregabalina.