Un derivado de tetrahidroindolizina de fórmula (I), o una sal farmacéutica o agrícolamente aceptable del mismo:

en la que: R1 representa hidrógeno, alquilo C1-C8 sin sustituir o sustituido, alquenilo C2-C8, alquilo C2-C8, -COR' o ­ SO2(alquilo C1-C4), o un grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2 o -A2-L3-A3; A1, A2 y A3 son iguales o diferentes y representan cicloalquilo C3-C6 o un arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido con un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros; L1 representa un enlace, un grupo alquileno C1-C6 en el que ninguno, uno, dos o tres grupos -CH2- se reemplazan independientemente por -O-, -S- o NR'-, o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros; L2 representa -NR'-, -O-, -CO-, -OCO-, -OCONR'R''-, -CONR'R''- o -SO2-; L3 representa un enlace o un grupo alquileno C1-C4 en el que ninguno, uno o dos grupos -CH2- se reemplazan independientemente por -O-, -S- o -NR'-; n representa 0 ó 1; R8 representa hidrógeno o alquilo C1-C4; R2 representa un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6, halógeno o un grupo de fórmula -B1-B2; B1 representa un grupo arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido; B2 representa un arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros; R3, R4, R5 y R6 representan independientemente arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, ­ (alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), -(alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, alquilo C1­ C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, halógeno, cicloalquilo C3-C6, -OR', -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'R'', ­ SO3H, -NR'R'', -NR'COR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -OCOR', -CF3, -NSO2R' o -OCONR'R''; R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', ­ COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3, -Y-Z, arilo C6-C10 o un grupo de fórmula -Alk 6 -L5-A12, en la que Alk 6 es un grupo alquileno C1-C4, L5 es un grupo de fórmula -O-C(=O)-, -C(=O)- o -NR13-C(=O)- y R13 es hidrógeno o alquilo C1-C4, y A12 es un arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros; Y representa alquileno C1-C8, alquenileno C2-C8 o alquinileno C2-C8; Z representa halógeno, cicloalquilo C3-C6, -OR', -SR', -SOR', -SO2R', - SO2NR'R'', -SO3H, -NR'R'', -NR'COR', ­ NO2, -CO2R', -CONR'R'', -COR', - OCOR', -CN, -CF3, -NSO2R', -OCONR'R'' o -CR'=NOR"; y R' y R'' representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8, en la que el derivado de tetrahidroindolizina de fórmula (I) puede ser un profármaco, sonde dicho profármaco es un derivado de fórmula (I) como se ha definido anteriormente que se modifica en un grupo ácido carboxílico para formar un éster, o que se modifica en un grupo hidroxilo para formar un éster o carbamato, o un compuesto en el que un átomo de nitrógeno del derivado de fórmula (I) como se ha definido anteriormente se cuaterniza mediante la adición de un grupo éster o éster alquílico

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de tetrahidroindolizina y describe su uso terapéutico en prevención o tratamiento de enfermedades fúngicas. También se refiere al uso de compuestos como fungicidas agrícolas.

Antecedentes de la invención

Las infecciones fúngicas invasivas se reconocen bien como enfermedades del hospedador inmunocomprometido. A lo largo de los últimos veinte años ha habido aumentos significativos en el número de casos registrados de infección fúngica (Groll et al., 1996. J Infect 33, 23-32). Esto se debe en parte a un aumento de la concienciación y una mejora del diagnóstico de infección fúngica. Sin embargo, la causa principal de este aumento de la incidencia es el vasto aumento en el número de individuos susceptibles. Esto se debe a varios factores incluyendo nuevas y agresivas terapias inmunosupresoras, aumento de la supervivencia en cuidados intensivos, aumento de procedimientos de trasplante y el mayor uso de antibióticos a nivel global.

En ciertos grupos de pacientes, la infección fúngica sucede con alta frecuencia; los receptores de trasplante de pulmón tienen una frecuencia de hasta 20% de colonización e infección con un organismo fúngico e infección fúngica en receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas alógenas es de hasta el 15% (Ribaud et al., 1999, Clin Infect Dis. 28: 322-30).

El documento WO 2006/123145 A se refiere a compuestos de indolizina y su uso terapéutico en la prevención o tratamiento de enfermedades fúngicas. También se refiere al uso de los compuestos como fungicidas agrícolas.

En la actualidad sólo están disponibles cuatro clases de fármacos antifúngicos para tratar infecciones fúngicassistémicas. Éstos son los polienos (por ejemplo, anfotericina B), los azoles (por ejemplo, ketoconazol o itraconazol), las equinocandinas (por ejemplo, caspofungina) y flucitosina.

Los polienos son la clase más antigua de agente antifúngico habiéndose introducido primero en los años 50. El modo exacto de acción sigue sin estar claro pero los polienos sólo son eficaces contra organismos que contienen esteroles en sus membranas exteriores. Se ha propuesto que la anfotericina B interacciona con esteroles de membrana para producir poros que permiten la filtración de componentes citoplasmáticos y posterior muerte celular.

Los azoles funcionan por inhibición de la 14-demetilasa mediante un mecanismo dependiente de citocromo P450. Esto conduce a un agotamiento del esterol de membrana ergosterol y la acumulación de precursores de esterol dando como resultado una membrana plasmática con fluidez y estructura alteradas.

Las equinocandinas actúan por inhibición de la enzima sintética de pared cellar -glucano sintasa. Esto conduce a formación de pared celular anómala, sensibilidad osmótica y lisis celular.

Flucitosina es un análogo de pirimidina que interfiere con el metabolismo celular de la pirimidina así como síntesis de ADN, ARN y proteínas. Sin embargo, la resistencia generalizada a flucitosina limita su uso terapéutico.

Puede verse que hasta la fecha los agentes antifúngicos disponibles en la actualidad actúan principalmente solamente contra dos dianas celulares; esteroles de membrana (polienos y azoles) y -glucano sintasa (equinocandinas).

La resistencia tanto a azoles como a polienos se ha indicado ampliamente dejando solamente las recientemente introducidas equinocandinas para combatir infecciones fúngicas invasivas. A medida que aumenta el uso de equinocandinas, inevitablemente se producirá resistencia por hongos.

Se requiere la identificación de nuevas clases de agentes antifúngicos para proporcionar la promesa de resultados terapéuticos positivos a los pacientes.

Sumario de la invención

Los presentes inventores han descubierto que ciertos compuestos de tetrahidroindolizina son antifúngicos. En particular, los compuestos inhiben el crecimiento de hongos patógenos humanos tales como Aspergillus y por lo tanto pueden usarse para tratar enfermedad e infección fúngica.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un derivado de tetrahidroindolizinilo de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente o agrícolamente aceptable del mismo:

**(Ver fórmula)**

en la que: R1 representa hidrógeno, alquilo C1-C8 sin sustituir o sustituido, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -COR' o SO2(alquilo C1-C4), o un grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2 o -A2-L3-A3; A1, A2 y A3 son iguales o diferentes y representan cicloalquilo C3-C6 o un arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido,

o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros; L1 representa un enlace, un grupo alquileno C1-C6 en el que ninguno, uno, dos o tres grupos -CH2- se reemplazan independientemente por -O-, -S- o -NR'-, o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros; L2 representa -NR'-, -O-, -CO-, -OCO-, -OCONR'R''-, -CONR'R''- o -SO2-; L3 representa un enlace o un grupo alquileno C1-C4 en el que ninguno, uno o dos grupos -CH2- se reemplazan independientemente por -O-, -S- o -NR'-; n representa 0 ó 1; R8 representa hidrógeno o alquilo C1-C4; R2 representa un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6, halógeno o un grupo de fórmula -B1-B2; B1 representa un grupo arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido; B2 representa un arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros; R3, R4, R5 y R6 representan independientemente arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, (alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), -(alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, alquilo C1C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, halógeno, cicloalquilo C3-C6, -OR', -SR', -SOR', -SO2R' -SO2NR'R'', SO3H, -NR'R'', -NR'COR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -OCOR', -CF3, -NSO2R' o -OCONR'R''; R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3, Y-Z, arilo C6-C10 o un grupo de fórmula -Alk6-L5-A12, donde Alk6 es un grupo alquileno C1-C4, L5 es un grupo de fórmula -O-C(=O)-, -C(=O)- o -NR13-C(=O)- y R13 es hidrógeno o alquilo C1-C4, y A12 es un arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, o heterociclilo de 5 a 12 miembros; Y representa alquileno C1-C8, alquenileno C2-C8 o alquinileno C2-C8; Z representa halógeno, cicloalquilo C3-C6, -OR', -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'R'',-SO3H, -NR'R'', -NR'COR', NO2, -CO2R', -CONR'R'', -COR', -OCOR', -CN, -CF3, NSO2R', -OCONR'R'' o -CR'=NOR"; y R' y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8.

La invención también proporciona un derivado o sal farmacéuticamente aceptable como se ha definido anteriormente para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal. También se proporciona el uso 35 de un derivado o sal farmacéuticamente aceptable como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad fúngica. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado o sal farmacéuticamente aceptable como se ha definido anteriormente y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, así como una composición que comprende un derivado o sal agrícolamente aceptable como se ha definido anteriormente y un vehículo o diluyente agrícolamente

40 aceptable.

La invención también proporciona un agente para el tratamiento de un enfermedad fúngica que comprende un derivado o sal farmacéuticamente aceptable como se ha definido anteriormente. También se describe un método para tratar un sujeto que padece o es susceptible a una enfermedad fúngica, comprendiendo dicho método

45 administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un derivado o sal farmacéuticamente aceptable, como se ha definido anteriormente, así como un método de controlar un enfermedad fúngica en una planta, comprendiendo dicho método aplicar al locus de la planta un derivado o sal agrícolamente aceptable como se ha definido anteriormente. La invención también proporciona el uso de un derivado o sal agrícolamente aceptable como se ha definido anteriormente como un fungicida agrícola.

50

Descripción detallada de la invención

Como se usa en el presente documento, un grupo o resto alquilo C1-C8 puede ser lineal, ramificado o cíclico, pero es preferiblemente lineal.... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de tetrahidroindolizina de fórmula (I), o una sal farmacéutica o agrícolamente aceptable del mismo:

**(Ver fórmula)**

5 en la que:

R1 representa hidrógeno, alquilo C1-C8 sin sustituir o sustituido, alquenilo C2-C8, alquilo C2-C8, -COR' o SO2(alquilo C1-C4), o un grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2 o -A2-L3-A3; A1, A2 y A3 son iguales o diferentes y representan cicloalquilo C3-C6 o un arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido con un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros; L1 representa un enlace, un grupo alquileno C1-C6 en el que ninguno, uno, dos o tres grupos -CH2- se reemplazan independientemente por -O-, -S- o NR'-, o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros; L2 representa -NR'-, -O-, -CO-, -OCO-, -OCONR'R''-, -CONR'R''- o -SO2-; L3 representa un enlace o un grupo alquileno C1-C4 en el que ninguno, uno o dos grupos -CH2- se reemplazan independientemente por -O-, -S- o -NR'-; n representa 0 ó 1; R8 representa hidrógeno o alquilo C1-C4; R2 representa un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6, halógeno o un grupo de fórmula -B1-B2; B1 representa un grupo arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido; B2 representa un arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros; R3, R4, R5 y R6 representan independientemente arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, (alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), -(alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, alquilo C1C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, halógeno, cicloalquilo C3-C6, -OR', -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'R'', SO3H, -NR'R'', -NR'COR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -OCOR', -CF3, -NSO2R' o -OCONR'R''; R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3, -Y-Z, arilo C6-C10 o un grupo de fórmula -Alk6-L5-A12, en la que Alk6 es un grupo alquileno C1-C4, L5 es un grupo de fórmula -O-C(=O)-, -C(=O)- o -NR13-C(=O)- y R13 es hidrógeno o alquilo C1-C4, y A12 es un arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros; Y representa alquileno C1-C8, alquenileno C2-C8 o alquinileno C2-C8; Z representa halógeno, cicloalquilo C3-C6, -OR', -SR', -SOR', -SO2R', - SO2NR'R'', -SO3H, -NR'R'', -NR'COR', NO2, -CO2R', -CONR'R'', -COR', - OCOR', -CN, -CF3, -NSO2R', -OCONR'R'' o -CR'=NOR"; y R' y R'' representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8, en la que el derivado de tetrahidroindolizina de fórmula (I) puede ser un profármaco, sonde dicho profármaco es un derivado de fórmula (I) como se ha definido anteriormente que se modifica en un grupo ácido carboxílico para formar un éster, o que se modifica en un grupo hidroxilo para formar un éster o carbamato, o un compuesto en el que un átomo de nitrógeno del derivado de fórmula (I) como se ha definido anteriormente se cuaterniza mediante la adición de un grupo éster o éster alquílico.

40 2. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 1; L1 es un grupo heterociclilo sin sustituir, saturado de 5 a 7 miembros que contiene al menos dos átomos de nitrógeno, un grupo de fórmula -(CH2)m+1-Het- o un grupo de fórmula -Het-(CH2)m-Het-, en el que m es 2 ó 3 y cada uno de Het puede ser igual o diferente y representa -O- o -NR'-, en el que R' es hidrógeno o alquilo C1-C4; y A1 es fenilo o un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros.

45

3. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que A1 es fenilo sin sustituir o piridinilo sin sustituir, o es un grupo fenilo o piridinilo sustituido con un grupo de fórmula -Y-Z, -Y-X-Z o -Y-X-A4 en la que Y es un grupo alquileno C1-C8 sin sustituir, X es un grupo -O-(alquileno C2-C3)-, Z es -OR' o -NR'R'' en la que R' y R'' son hidrógeno o alquilo C1-C2, y A4 es un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que está sin sustituir o

50 sustituido con un grupo alquilo C1-C2.

4. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es un grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 que está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; -SO2(alquilo C1-C4) sin sustituir; o un grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2 o -A2-L3-A3; L3 es metileno o etileno sin sustituir; A2 es cicloalquilo C3-C6, fenilo o un grupo heterocíclico, monocíclico, saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros; y A3 es fenilo o un grupo heterocíclico monocíclico, saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros.

5. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R8 es hidrógeno y/o R2 es fenilo, alquilo C1-C4, cicloalquilo C5 o C6 o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros.

10 6. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que es un derivado de

**(Ver fórmula)**

en la que: R1 es un grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 que está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; -SO2(alquilo C1-C4) sin sustituir; o un grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2 o -A2-L3-A3; A 1 es fenilo o piridilo sin sustituir, o es un grupo fenilo o piridinilo sustituido con un grupo de fórmula -Y-Z, -Y-XZ o -Y-X-A4, en las que Y es un grupo alquileno C1-C8 sin sustituir, X es un grupo -O-(alquileno C2-C3)-, Z es OR' o -NR'R'', en la que R' y R" son hidrógeno o alquilo C1-C2, y A4 es un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que está sin sustituir o sustituido con un grupo alquilo C1-C2; A2 es cicloalquilo C3-C6 sin sustituir o un fenilo o un grupo heterociclilo monocíclico, saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que está sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir, alcoxi C1-C4 sin sustituir o alcoxi C1-C4 que está sustituido con -OMe o -OEt; A3 es fenilo o un grupo heterociclilo, monocíclico, saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros que está sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir y alcoxi C1-C4 sin sustituir; L1 es un grupo heterociclilo sin sustituir, saturado de 5 a 7 miembros que contiene al menos dos átomos de nitrógeno, un grupo de fórmula -(CH2)m+1-Het- o un grupo de fórmula -Het-(CH2)m-Het-, en las que m es 2 ó 3 y cada uno de Het puede ser igual o diferente y representa -O- o -NR'-, en el que R' es hidrógeno o alquilo C1-C4; L2 es -SO2-; L3 es metileno sin sustituir; y R2 es alquilo C1-C4 sin sustituir, fenilo sin sustituir, cicloalquilo C5 o C6 sin sustituir, tetrahidropiranilo sin sustituir o n-metil-piperidinilo.

35 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es

N-{4-[2-(4,6-Dimetil-piridin-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro- indolizin- 3-il)-acetamida; N-{4-[4-(4-Metoxi-6-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)acetamida;

40 N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-(2-isopropil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida; 2-(2-Ciclohexil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxoacetamida; 2-Oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-N-[4-(4-piridin-3-il-piperazin-1-il)-fenil]-acetamida;

45 2-Oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-N-{4-[2-(piridin-2-iloxi)-etilamino]-fenil}-acetamida; N-(4-{4-[4-(2-Metoxi-etoxi)-6-metil-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3il)-acetamida; N-[4-({2-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etil}-metil-amino)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin3-il)-acetamida;

50 N-{5-[4-(2,2-Dimetil-propil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; N-{4-[4-(4-Metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; N-{4-[4-(6-Metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; N-{4-[4-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-piperazin-8-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; N-{6-[4-(2,2-Dimetil-propil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; 2-Oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-N-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-fenil]-acetamida; N-[4-(4-Bencil-piperazin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; N-[4-(4-lsobutil-piperazin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-5 ,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; N-[4-(4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; 2-Oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-N-[4-(4-tiofen-2-ilmetil-piperazin-1-il)-fenil]-acetamida; N-[4-(4-Furan-2-ilmetil-piperazin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-[2-tetrahidro-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3il]-acetamida; N-{5-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-piridin-2-il)-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)acetamida; N-{6-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)acetamida; N-{4-[4-(5-Metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; N-{4-[4-(4-Metil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; 2-Oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-N-[4-(4-piridin-2-il-[1,4]diazepan-1-il)-fenil]-acetamida; N-{4-[4-(6-Metil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; 2-Oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-N-[4-(4-propil-piperazin-1-il)-fenil]-acetamida; N-{4-[4-(3-Metil-butil)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; 2-Oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-N-[4-(4-prop-2-inil-piperazin-1-il)-fenil]-acetamida; N-[4-(4-Butil-piperazin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; N-[4-(4-Alil-piperazin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; N-{4-[4-(3-Metil-but-2-enil)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; N-{4-[((E)-4-But-2-enil)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; N-{4-[((Z)-4-But-2-enil)-piperazin-1-il]-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; 2-(2-lsopropil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(2-metil-alil)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida; N-{4-[4-(2,2-Dimetil-propil)-piperazin-1-il]-fenil}-2-(2-isopropil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida; N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-fenil}-2-(2-isopropil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida; 2-(2-Ciclohexil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(2-metil-alil)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida; 2-(2-Ciclohexil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(2,2-dimetil-propil)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida; 2-(2-Ciclohexil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-fenil}-2-oxoacetamida; 2-(2-Ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(2-metil-alil)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida; 2-(2-Ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(2,2-dimetil-propil)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida; 2-(2-Ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-fenil}-2-oxoacetamida; 2-(2-Ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-2-oxo-N-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-fenil]-acetamida; 2-(2-Ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida; 2-(2-Ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida; 2-(2-Ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-N-{4-[2-(4,6-dimetil-piridin-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-2-oxo-acetamida; 2-(2-Ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4-metoxi-6-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxoacetamida; 2-(2-Ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-N-[4-({2-[(4,6-dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etil}-metil-amino)fenil]-2-oxo-acetamida; N-[4-({3-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-acetamida; N-{4-[4-(2-Metil-alil)piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; N-{4-[4-(2,2-Dimetil-propil)-piperazin-1-il]-fenil-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin- 3-il)-acetamida; N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; 2-(2-Ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxoacetamida; N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)acetamida; N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-N-metil-2-oxo-2-(2-fenil-5,6, 7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il]-2ºxo-acetamida; 2-Oxo-N-(1-fenil-piperidin-4-y1)-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; N-{4-[4-(6-Metoxi-4-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)acetamida; N-{4-[2-(2,6-Dimetil-piridin-4-iloxi)-etoxi]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; N-{4-[4-(6-Etil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; N-{4-[4-(4-Etil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; N-{4-[4-(5-Morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)acetamida; N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-2-metil-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)acetamida; N-[4-(4-Hidroxi-4',6'-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-acetamida; N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-metil-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)acetamida; N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-metoximetil-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3il)-acetamida; N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-2-metoximetil-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3il)-acetamida; N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoximetil]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; N-[4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-(3-morfolin-4-il-propoximetil)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; N-{3-Cloro-4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)acetamida; N-Naftalen-1-il-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; N-{3-(2-Dimetilamino-etoximetil)-4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida; N-{2-Cloro-4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)acetamida; N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-hidroxi-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)acetamida; y N-(2,3-Dihidro-benzofuran-6-il)-2-oxo-2-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-acetamida,

o una sal farmacéutica o agrícolamente aceptable del mismo.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable o una composición que comprende un compuesto o sal agrícolamente aceptable como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo o diluyente agrícolamente aceptable.

9. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.

10. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso en el tratamiento de enfermedades fúngicas.

11. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 10 en el que la enfermedad está causada por una especie de Aspergillus o Candida.

12. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 10 en el que la enfermedad está causada por un dermatofito fúngico.

13. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 10 en el que la enfermedad es Aspergilosis Broncopulmonar Alérgica (ABPA) o asma.

14. Uso de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad fúngica.

15. Un método para controlar una enfermedad fúngica en una planta, comprendiendo dicho método aplicar al locus de la planta un compuesto o sal agrícolamente aceptable como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

16. Uso de un compuesto o sal agrícolamente aceptable como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como un fungicida agrícola. Procedimiento de co-producción de olefinas y de diésteres o de diácidos mediante homometátesis de cuerpos grasos insaturados en líquidos iónicos no acuosos.