Compuesto de fórmula I, o una sal farmacéutica aceptable del mismo,

donde A es furilo, tienilo, tiadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo o fenilo, opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R1, OR1, NR1R2, S(O)pR1, SO2NR1R2, C(O)NR1R2, C(NR1)R2, NR1SO2R2, C(O)R1, C(O)OR1, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, halógeno, ciano, y nitro; B es (i) fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C1-C5 alquilo ramificado o lineal, C1-C5 haloalquilo ramificado o lineal hasta perhalo, C1-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi hasta perhaloalcoxi, hidroxi, amino, C1-C3 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro; o (ii) grupos de heteroarilo monocíclicos divididos en 5-6 miembros, que tienen 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C1-C5 alquilo ramificado o lineal, C1-C5 haloalquilo ramificado o lineal hasta perhalo, C1-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi hasta per haloalcoxi, hidroxi, amino, C1-C3 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro; L es un grupo de conexión seleccionado del grupo que consiste en: (a) -(CH2)m-O-(CH2)l-, (b) -(CH2)m-(CH2)l-, (c) -(CH2)m-C(O)-(CH2)l-, (d) -(CH2)m-NR3-(CH2)l-, (e) -(CH2)m-NR3 C(O)-(CH2)l-, (f) -(CH2)m-S-(CH2)l-, (g) -(CH2)m-C(O)NR3-(CH2)l-, (h) -(CH2)m-CF2-(CH2)l-, (i) -(CH2)m-CCl2-(CH2)l-, (j) -(CH2)m-CHF-(CH2)l-, (k) -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)l-; (l) -(CH2)m-C C-(CH2)l-; y (m) -(CH2)m-C=C-(CH2)l-; donde m y I son números enteros independientemente seleccionados de 0-4, M es (i) fenilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R4, OR4, NR4R5, S(O)qR4,SO2 NR4R5, C(O)NR4R5, C(NR4)R5, NR4SO2R5, C(O)R4, C(O)OR4, NR4 C(O)R5, NR4 C(O)OR5, halógeno, ciano, y nitro; (ii) naftilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R4, OR4, NR4R5, S(O)qR4, SO2 NR4 R5, C(O)NR4 R5, C(NR4)R5, NR4SO2R5, C(O)R4, C(O)OR4, NR4 C(O)R5, NR4 C(O)OR5, halógeno, ciano, y nitro; (iii) heterorarilo monocíclico dividido en 5 y 6 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R4, OR4, NR4R5, S(O)qR4, SO2NR4R5, C(O)NR4R5, C(NR4)R5, NR4SO2R5, C(O)R4, C(O)OR4, NR4C(O)R5, NR4C(O)OR5, halógeno, ciano, nitro y óxidos; (iv) heteroarilo bicíclico dividido en 8 a 10 miembros, que tiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R4, OR4, NR4R5, S(O)qR4, SO2NR4R5, C(O)NR4R5, C(NR4)R5, NR4SO2R5, C(O)R4, C(O)OR4, NR4C(O)R5, NR4C(O)OR5, halógeno, ciano, nitro y óxidos; (v) fracción carbocíclica monocíclica C3-C7 saturada y parcialmente saturada opcionalmente sustituida por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R4, OR4, NR4R5, S(O)qR4, SO2NR4R5, C(O)NR4R5, C(NR4)R5, NR4SO2R5, C(O)R4, C(O)OR4, NR4C(O)R5, NR4C(O)OR5, halógeno, ciano, y nitro; (vi) fracción carbocíclica bicíclica C5-C12 saturada y parcialmente saturada, opcionalmente sustituida por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R4, OR4, NR4R5, S(O)qR4, SO2NR4R5, C(O)NR4R5, C(NR4)R5, NR4SO2R5, C(O)R4, C(O)OR4, NR4C(O)R5, NR4C(O)OR5, halógeno, ciano, y nitro; (vii) fracción monocíclica heterocíclica saturada y parcialmente saturada dividida en 5 a 7 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R4, OR4, NR4R5, S(O)qR4, SO2 NR4R5, C(O)NR4R5, C(NR4)R5, NR4SO2R5, C(O)R4, C(O)OR4, NR4C(O)R5, NR4C(O)OR5, halógeno, ciano, nitro y óxidos (p. ej. =O, -O- o -OH); o (viii) fracción bicíclica heterocíclica saturada y parcialmente saturada dividida en 7 a 12 miembros, que tiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R4, OR4, NR4R5, S(O)qR4, SO2NR4R5, C(O)NR4R5, C(NR4)R5, NR4SO2R5, C(O)R4, C(O)OR4, NR4C(O)R5, NR4C(O)OR5, halógeno, ciano, nitro y óxidos; y Cada R1, R2, R3, R4, R5 y Q es, independientemente, (a) hidrógeno, (b) C1-C5 alquilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C1-C5 alquilo ramificado o lineal, hasta C1-C5 alquilo ramificado o lineal sustituido por perhalo, C1-C3 alcoxi, hidroxi, carboxi, amino, C1-C3 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro; (c) fenilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C1-C5 alquilo ramificado o lineal, hasta C1-C5 alquilo ramificado o lineal sustituido por perhalo, C1-C3 alcoxi, hidroxi, carboxi, amino, C1-C3 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro; (d) heteroarilo monocíclico dividido en 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S o heteroarilo bicíclico dividido en 8-10 miembros que tiene 1-6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C1-C5 alquilo ramificado o lineal, hasta C1-C5 alquilo ramificado o lineal sustituido por perhalo, C1-C3 alcoxi, hidroxi, carboxi, amino, C1-C3 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro; (e) C1-C3 alquil-fenilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C1-C5 alquilo ramificado o lineal, hasta C1-C5 alquilo ramificado o lineal sustituido por perhalo, C1-C3 alcoxi, hidroxi, carboxi, amino, C1-C3 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro; (f) C1-C3 heteroaril-alquilo que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, donde dicho grupo de heteroarilo es un heteroarilo monocíclico dividido en 5-6 miembros o un heteroarilo bicíclico dividido en 8-10 miembros, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C1-C5 alquilo ramificado o lineal, hasta C1-C5 alquilo ramificado o lineal sustituido por perhalo, C1-C3 alcoxi, hidroxi, carboxi, amino, C1-C3 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro; o (g) hasta C1-C5 alquilo lineal, cíclico o ramificado sustituido por perhalo y cuando no es sustituido por perhalo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C1-C5 alquilo ramificado o lineal, hasta C1-C5 alquilo ramificado o lineal sustituido por perhalo, C1-C3 alcoxi, hidroxi, carboxi, amino, C1-C3 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro

Derivados de 2-oxo-1,3,5-perhidrotriazapina útiles en el tratamiento de angiogénesis hiperproliferativa y trastornos inflamatorios.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a compuestos nuevos, composiciones farmacéuticas conteniendo tales compuestos y al uso de aquellos compuestos o composiciones para tratar trastornos hiperproliferativos y de angiogénesis, como un único agente o en combinación con otros ingredientes activos, por ejemplo, terapias citotóxicas.

Antecedentes de la invención

Activación de la vía de transducción de señales ras indica una cascada de eventos que tienen un impacto profundo en la proliferación, diferenciación, y transformación celular. Raf quinasa, un efector descendente de ras, es reconocido como un mediador clave de estas señales desde los receptores de la superficie celular hasta el núcleo celular (Lowy, D. R.; Willumsen, B. M. Ann. Rev. Biochem. 1993, 62, 851; Bos, J. L. Cancer Res. 1989, 49, 4682). Se ha demostrado que la inhibición del efecto de ras activo por la inhibición de la vía de señalización de raf quinasa por la administración de anticuerpos desactivadores de raf quinasa o por coexpresión de raf quinasa dominante negativa o MEK dominante negativa, el sustrato de raf quinasa, conduce a la reversión de células transformadas al fenotipo de crecimiento normal (véase: Daum et al. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Fridman et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8. Kolch et al. (Nature 1991, 349, 426-28) han indicado además que la inhibición de expresión de raf por ARN antisentido bloquea la proliferación celular en oncogenes asociados a la membrana. De forma similar, la inhibición de raf quinasa (por oligodeoxinucleótidos antisentido) ha sido correlacionada in vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una variedad de tipos de tumores humanos (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75). Algunos ejemplos de inhibidores de molécula pequeños de actividad de Raf quinasa son importantes agentes para el tratamiento contra el cáncer. (Naumann, U.; Eisenmann-Tappe, I.; Rapp, U. R. Recent Results Cancer Res. 1997, 143, 237; Monia, B. P.; Johnston, J. F.; Geiger, T.; Muller, M.; Fabbro, D. Nature Medicine 1996, 2, 668).

Para soportar el crecimiento progresivo del tumor más allá del tamaño de 1-2 mm³, se ha reconocido que las células tumorales requieren un estroma funcional, una estructura de soporte que consiste en fibroblasto, células musculares lisas, células endoteliales, proteínas de matriz extracelulares, y factores solubles (Folkman, J., Semin Oncol, 2002. 29 (6 Suppl 16), 15-8). Los tumores inducen la formación de tejidos estromales a través de la secreción de factores de crecimiento solubles tales como PDGF y factor beta de crecimiento transformante (TGF-beta), que a su vez estimulan la secreción de factores complementarios por células huéspedes tales como factor de crecimiento de fibroblasto (FGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), y factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). Estos factores estimuladores inducen la formación de vasos sanguíneos nuevos, o angiogénesis, lo que aporta oxígeno y nutrientes al tumor y permite su crecimiento y proporciona una vía para metástasis. Se cree que algunas terapias dirigidas a la inhibición de la formación de estroma inhibirán el crecimiento de tumores epiteliales de una amplia variedad de tipos histológicos. (George, D. Semin Oncol, 2001. 28(5 Suppl 17), 27-33; Shaheen, R.M., et al., Cancer Res, 2001. 61(4), 1464-8; Shaheen, R.M., et al. Cancer Res, 1999. 59(21), 5412-6). No obstante, debido a la naturaleza compleja y los factores de crecimiento múltiples implicados en el proceso de angiogénesis y progresión tumoral, un agente dirigido a una única vía puede tener eficacia limitada. Es deseable proporcionar tratamiento contra varias vías de señalización clave utilizadas por tumores para inducir la angiogénesis en el estroma huésped. Éstas incluyen PDGF, un estimulador potente de formación de estroma (Ostman, A. y C.H. Heldin, Adv Cancer Res, 2001, 80, 1-38), FGF, un quimio-atrayente y mitógeno para fibroblastos y células endoteliales, y VEGF, un regulador potente de vascularización.

PDGF es otro regulador clave de formación estromal que se segrega por muchos tumores en una forma paracrina y se cree que promueve el crecimiento de fibroblastos, músculo liso y células endoteliales, promoviendo la formación de estromas y angiogénesis. PDGF fue originalmente identificado como el producto del oncogén v-sis del virus del sarcoma símico (Heldin, C.H., et al., J Cell Suppl, 1985, 3, 65-76). El factor de crecimiento se compone de dos cadenas peptídicas, referidas como cadenas A o B que comparten un 60% de la homología en su secuencia de aminoácidos primaria. Las cadenas son entrecruzadas con disulfuro para formar la proteína madura de 30 kDa compuesta por bien homo- o heterodímeros AA, BB o AB. PDGF se encuentra a niveles altos en plaquetas, y se expresa por células endoteliales y células de músculo liso vasculares. Además, la producción de PDGF es sobrerregulada bajo condiciones de oxígeno bajas tales como aquellas encontradas en tejido tumoral poco vascularizado (Kourembanas, S., et al., Kidney Int, 1997, 51(2), 438-43). PDGF se enlaza con afinidad elevada al receptor PDGF, un receptor de tirosina quinasa de transmembrana de 124 kDa de 1106 aminoácidos (Heldin, C.H., A. Ostman, y L. Ronnstrand, Biochim Biophys Acta, 1998. 1378(1), 79-113). PDGFR se encuentra como cadenas de homo- o heterodímero que tienen un 30% de homología global en su secuencia de aminoácidos y un 64% de homología entre sus dominios de quinasa (Heldin, C.H., et al. Embo J, 1988, 7(5), 1387-93). PDGFR es un elemento de una familia de receptores de tirosina quinasa con dominios de quinasa de división que incluye VEGFR2 (KDR), VEGFR3 (Flt4), c-Kit, y FLT3. El receptor de PDGF se expresa principalmente en fibroblasto, células de músculo liso, y pericitos y en una extensión inferior en neuronas, células mesangiales renales, de Leydig, y de Schwann del sistema nervioso central. Después de la unión al receptor, PDGF induce la dimerización del receptor y sufre auto y trans-fosforilación de residuos de tirosina que aumentan la actividad de quinasa de los receptores y promueve el reclutamiento de efectores descendentes a través de la activación de dominios de unión a proteínas SH2. Varias moléculas de señalización forman complejos con PDGFR activado incluyendo PI-3-quinasa, fosfolipasa C-gamma, src y GAP (proteína activante de GTPasa para p21-ras) (Soskic, V., et al. Biochemistry, 1999, 38(6), 1757-64). A través de la activación de PI-3-quinasa, PDGF activa la vía de señalización Rho que induce la motilidad y migración celular, y a través de la activación de GAP, induce mitogénesis a través de la activación de p21-ras y la vía de señalización MAPK.

En adultos, se cree que la función más importante de PDGF es facilitar y aumentar el índice de cicatrización de una herida y mantener la homeóstasis de los vasos sanguíneos (Baker, E.A. y D.J. Leaper, Wound Repair Regen, 2000. 8(5), 392-8; Yu, J., A. Moon, y H.R. Kim, Biochem Biophys Res Commun, 2001. 282(3), 697-700). PDGF se encuentra a concentraciones altas en plaquetas y es un potente quimioatrayente para fibroblastos, células de músculo liso, neutrófilos y macrófagos. Además de su papel en la cicatrización de una herida PDGF se conoce por ayudar a mantener la homeóstasis vascular. Durante el desarrollo de vasos sanguíneos nuevos, PDGF recluta pericitos y células de músculo liso que se necesitan para la integridad estructural de los vasos. Se cree que PDGF juega un papel similar durante la neovascularización tumoral. Como parte de su papel en angiogénesis PDGF controla la presión de fluidos intersticiales, regulando la permeabilidad de los vasos a través de su regulación de la interacción entre células tisulares conjuntivas y la matriz extracelular. La inhibición de la actividad de PDGFR puede reducir la presión intersticial y facilitar el flujo de citotóxicos en tumores mejorando la eficacia antitumoral de estos agentes (Pietras, K., et al. Cancer Res, 2002. 62(19), 5476-84; Pietras, K., et al. Cancer Res, 2001. 61 (7), 2929-34).

PDGF puede promover el crecimiento tumoral a través de la estimulación de paracrina o de autocrina de receptores PDGFR en células estromales o células tumorales directamente, o a través de la amplificación del receptor o activación del receptor por recombinación. PDGF sobre-expresado puede transformar células... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I,

o una sal farmacéutica aceptable del mismo,

donde

A es furilo, tienilo, tiadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo o fenilo, opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R¹, OR¹, NR¹R², S(O)_pR¹, SO₂NR¹R², C(O)NR¹R², C(NR¹)R², NR¹SO₂R², C(O)R¹, C(O)OR¹, NR¹C(O)R², NR¹C(O)OR², halógeno, ciano, y nitro;

B es

(i) fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C₁-C₅ alquilo ramificado o lineal, C₁-C₅ haloalquilo ramificado o lineal hasta perhalo, C₁-C₃ alcoxi, C₁-C₃ haloalcoxi hasta perhaloalcoxi, hidroxi, amino, C₁-C₃ alquilamino, C₁-C₆ dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro; o

(ii) grupos de heteroarilo monocíclicos divididos en 5-6 miembros, que tienen 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C₁-C₅ alquilo ramificado o lineal, C₁-C₅ haloalquilo ramificado o lineal hasta perhalo, C₁-C₃ alcoxi, C₁-C₃ haloalcoxi hasta per haloalcoxi, hidroxi, amino, C₁-C₃ alquilamino, C₁-C₆ dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro;

L es un grupo de conexión seleccionado del grupo que consiste en:

(a) -(CH₂)_m-O-(CH₂)_l-,

(b) -(CH₂)_m-(CH₂)_l-,

(c) -(CH₂)_m-C(O)-(CH₂)_l-,

(d) -(CH₂)_m-NR³-(CH₂)_l-,

(e) -(CH₂)_m-NR³ C(O)-(CH₂)_l-,

(f) -(CH₂)_m-S-(CH₂)_l-,

(g) -(CH₂)_m-C(O)NR³-(CH₂)_l-,

(h) -(CH₂)_m-CF₂-(CH₂)_l-,

(i) -(CH₂)_m-CCl₂-(CH₂)_l-,

(j) -(CH₂)_m-CHF-(CH₂)_l-,

(k) -(CH₂)_m-CH(OH)-(CH₂)_l-;

(l) -(CH₂)_m-C C-(CH₂)_l-; y

(m) -(CH₂)_m-C=C-(CH₂)_l-;

donde m y I son números enteros independientemente seleccionados de 0-4,

M es

(i) fenilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R⁴, OR⁴, NR⁴R⁵, S(O)_qR⁴,SO₂ NR⁴R⁵, C(O)NR⁴R⁵, C(NR⁴)R⁵, NR⁴SO₂R⁵, C(O)R⁴, C(O)OR⁴, NR⁴ C(O)R⁵, NR⁴ C(O)OR⁵, halógeno, ciano, y nitro;

(ii) naftilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R⁴, OR⁴, NR⁴R⁵, S(O)qR⁴, SO₂ NR⁴ R⁵, C(O)NR⁴ R⁵, C(NR⁴)R⁵, NR⁴SO₂R⁵, C(O)R⁴, C(O)OR⁴, NR⁴ C(O)R⁵, NR⁴ C(O)OR⁵, halógeno, ciano, y nitro;

(iii) heterorarilo monocíclico dividido en 5 y 6 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R⁴, OR⁴, NR⁴R⁵, S(O)_qR⁴, SO₂NR⁴R⁵, C(O)NR⁴R⁵, C(NR⁴)R⁵, NR⁴SO₂R⁵, C(O)R⁴, C(O)OR⁴, NR⁴C(O)R⁵, NR⁴C(O)OR⁵, halógeno, ciano, nitro y óxidos;

(iv) heteroarilo bicíclico dividido en 8 a 10 miembros, que tiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R⁴, OR⁴, NR⁴R⁵, S(O)_qR⁴, SO₂NR⁴R⁵, C(O)NR⁴R⁵, C(NR⁴)R⁵, NR⁴SO₂R⁵, C(O)R⁴, C(O)OR⁴, NR⁴C(O)R⁵, NR⁴C(O)OR⁵, halógeno, ciano, nitro y óxidos;

(v) fracción carbocíclica monocíclica C₃-C₇ saturada y parcialmente saturada opcionalmente sustituida por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R⁴, OR⁴, NR⁴R⁵, S(O)_qR⁴, SO₂NR⁴R⁵, C(O)NR⁴R⁵, C(NR⁴)R⁵, NR⁴SO₂R⁵, C(O)R⁴, C(O)OR⁴, NR⁴C(O)R⁵, NR⁴C(O)OR⁵, halógeno, ciano, y nitro;

(vi) fracción carbocíclica bicíclica C₅-C₁₂ saturada y parcialmente saturada, opcionalmente sustituida por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R⁴, OR⁴, NR⁴R⁵, S(O)_qR⁴, SO₂NR⁴R⁵, C(O)NR⁴R⁵, C(NR⁴)R⁵, NR⁴SO₂R⁵, C(O)R⁴, C(O)OR⁴, NR⁴C(O)R⁵, NR⁴C(O)OR⁵, halógeno, ciano, y nitro;

(vii) fracción monocíclica heterocíclica saturada y parcialmente saturada dividida en 5 a 7 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R⁴, OR⁴, NR⁴R⁵, S(O)_qR⁴, SO₂ NR⁴R⁵, C(O)NR⁴R⁵, C(NR⁴)R⁵, NR⁴SO₂R⁵, C(O)R⁴, C(O)OR⁴, NR⁴C(O)R⁵, NR⁴C(O)OR⁵, halógeno, ciano, nitro y óxidos (p. ej. =O, -O- o -OH); o

(viii) fracción bicíclica heterocíclica saturada y parcialmente saturada dividida en 7 a 12 miembros, que tiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R⁴, OR⁴, NR⁴R⁵, S(O)_qR⁴, SO₂NR⁴R⁵, C(O)NR⁴R⁵, C(NR⁴)R⁵, NR⁴SO₂R⁵, C(O)R⁴, C(O)OR⁴, NR⁴C(O)R⁵, NR⁴C(O)OR⁵, halógeno, ciano, nitro y óxidos; y

Cada R¹, R², R³, R⁴, R⁵ y Q es, independientemente,

(a) hidrógeno,

(b) C₁-C₅ alquilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C₁-C₅ alquilo ramificado o lineal, hasta C₁-C₅ alquilo ramificado o lineal sustituido por perhalo, C₁-C₃ alcoxi, hidroxi, carboxi, amino, C₁-C₃ alquilamino, C₁-C₆ dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro;

(c) fenilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C₁-C₅ alquilo ramificado o lineal, hasta C₁-C₅ alquilo ramificado o lineal sustituido por perhalo, C₁-C₃ alcoxi, hidroxi, carboxi, amino, C₁-C₃ alquilamino, C₁-C₆ dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro;

(d) heteroarilo monocíclico dividido en 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S o heteroarilo bicíclico dividido en 8-10 miembros que tiene 1-6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C₁-C₅ alquilo ramificado o lineal, hasta C₁-C₅ alquilo ramificado o lineal sustituido por perhalo, C₁-C₃ alcoxi, hidroxi, carboxi, amino, C₁-C₃ alquilamino, C₁-C₆ dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro;

(e) C₁-C₃ alquil-fenilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C₁-C₅ alquilo ramificado o lineal, hasta C₁-C₅ alquilo ramificado o lineal sustituido por perhalo, C₁-C₃ alcoxi, hidroxi, carboxi, amino, C₁-C₃ alquilamino, C₁-C₆ dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro;

(f) C₁-C₃ heteroaril-alquilo que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, donde dicho grupo de heteroarilo es un heteroarilo monocíclico dividido en 5-6 miembros o un heteroarilo bicíclico dividido en 8-10 miembros, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C₁-C₅ alquilo ramificado o lineal, hasta C₁-C₅ alquilo ramificado o lineal sustituido por perhalo, C₁-C₃ alcoxi, hidroxi, carboxi, amino, C₁-C₃ alquilamino, C₁-C₆ dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro; o

(g) hasta C₁-C₅ alquilo lineal, cíclico o ramificado sustituido por perhalo y cuando no es sustituido por perhalo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C₁-C₅ alquilo ramificado o lineal, hasta C₁-C₅ alquilo ramificado o lineal sustituido por perhalo, C₁-C₃ alcoxi, hidroxi, carboxi, amino, C₁-C₃ alquilamino, C₁-C₆ dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro.

2. Compuesto según la reivindicación 1 donde A es furilo, tienilo, tiadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilfenilo opcionalmente sustituido y

B es fenilo, naftilo o piridilo opcionalmente sustituido.

3. Compuesto según la reivindicación 1 donde B es opcionalmente sustituido por uno o más de metilo, trifluorometilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, i-propilo, t-butilo, metoxi, etoxi, propoxi, Cl, Br, F, ciano, nitro, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino o dietilamino.

4. Compuesto según la reivindicación 1 o 3 donde A es opcionalmente sustituido por uno o más de metilo, trifluorometilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 4-metil-fenilo, metoxi, etoxi, propoxi, Cl, Br, F, ciano, nitro, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino o dietilamino.

5. Compuesto según la reivindicación 1 donde L es -O- y M es morfolina, piridina, quinolina, isoquinolina, bencimidazol, indazol, o pirimidina opcionalmente sustituidos.

6. Compuesto según la reivindicación 1 donde

A es fenilo opcionalmente sustituido,

B es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por halógeno,

L es -O-,

y M es piridina, quinolina, isoquinolina, bencimidazol, indazol, o pirimidina opcionalmente sustituidos.

7. Compuesto según la reivindicación 1 donde

A es pirazolilo opcionalmente sustituido,

B es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por halógeno,

L es -(CH₂)_m-O-(CH₂)_l-, y M es morfolina.

8. Uso de un compuesto según la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por Raf, mediadas por angiogénesis y mediadas por p38 que libera una úrea de la fórmula

cuando se administra a un paciente, donde A, B, L y M son tal y como se define en la reivindicación 1.

9. Uso de un compuesto según la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento que libera N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamofl)-4-piridil oxi)-2-fluoro-fenil)úrea, o N-(6-(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxinil))-N'-(4-(2-ciano-4-piridiloxi)fenil)úrea, cuando se administra a un paciente.

10. Uso de un compuesto según la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento donde A es 2-(4-metil-fenil)-5-tert-butil-2H-pirazol-3-il, B es naftilo, L es -O-(CH₂)₂- y M es morfolina, que libera 1-(5-tert-butil-2-(4-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(2-morfoliniletoxi)naftalen-1-il]urea cuando se administra a un paciente.

11. Uso de un compuesto según la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento

donde A es 3-trifluorometil-4-cloro-fenilo, B es fenilo, L es -O- y M es 2-metilcarbamoil-piridina-4-ilo, que libera N-(4-chloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)úrea cuando se administra a un paciente.

12. Compuesto según la reivindicación 1 que es:

• 1-(4-cloro-3(trifluorometil)fenil)-3-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-(piridiloxi)fenil)-2-oxo-(1,3,5-perhidrotriazapina)

• metilamida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-5-(2-metoxi-etil)-2-oxo-[1,3,5]triazinan-1-il]-3-fluoro-fenoxi}-piridina-2-carboxílico

• metilamida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-5-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-[1,3,5]trizinan-1-il]-3-fluoro-fenoxi}piridina-2-carboxílico

• metilamida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-5-(3-hidroxi-propil)-2-oxo-[1,3,5-triazinan-1-il]-3-fluoro-fenoxi}-piridina-2-carboxílico.

13. El compuesto es 1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-2-oxo-(1,3, 5-perhidrotriazapina) que libera N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil) úrea (BAY 43-9006) cuando se administra a un paciente.

14. Composición farmacéutica con una cantidad eficaz de al menos un compuesto según la reivindicación 1 y un portador fisiológicamente aceptable.

15. Uso de un compuesto según la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar o impedir un trastorno hiperproliferativo en un humano u otro mamífero.

16. Uso de un compuesto según la Reivindicación 1 y un agente adicional anti-proliferativo para la preparación de un medicamento para tratar o impedir un trastorno hiperproliferativo en un humano u otro mamífero.

17. Uso de un compuesto según la Reivindicación 1 y un agente citotóxico o agente citostático quimioterapéutico para la preparación de un medicamento para tratar o impedir un trastorno hiperproliferativo en un humano u otro mamífero.

18. Uso de un compuesto según la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar o impedir una enfermedad en un humano u otro mamífero regulada por tirosina quinasa, asociado a una aberración en la vía de transducción de señales de tirosina quinasa.

19. Uso de un compuesto según la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar o impedir una enfermedad en un humano u otro mamífero mediado por la vía de transducción de señales inducida por VEGF.

20. Uso de un compuesto según la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar o impedir una enfermedad en un humano u otro mamífero caracterizado por procesos de angiogénesis anormal o procesos de hiperpermeabilidad.

21. Uso de un compuesto según la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento con otro agente de inhibición de angiogénesis en la misma formulación o en formulaciones separadas para tratar o impedir una enfermedad en un humano u otro mamífero caracterizado por procesos de angiogénesis anormal o de hiperpermeabilidad.

22. Uso de un compuesto según la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar o impedir una o más de las siguientes condiciones en seres humanos y/o otros mamíferos: crecimiento tumoral, retinopatía, oclusión de vena retinal isquémica, retinopatía de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide, psoriasis, un trastorno ampolloso asociado con la formación de ampolla subepidérmica, incluyendo penfigoide ampolloso, eritema multiforme, o dermatitis herpetiformis.

23. Uso de un compuesto según la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar o impedir una o más de las siguientes condiciones en seres humanos y/u otros mamíferos: crecimiento tumoral, retinopatía, oclusión de vena retinal isquémica, retinopatía de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide, psoriasis, un trastorno ampolloso asociado con la formación de ampolla subepidérmica, incluyendo penfigoide ampolloso, eritema multiforme, o dermatitis herpetiformis en combinación con otra condición seleccionada del grupo que consiste en:

fiebre reumática, resorción ósea, osteoporosis postmenopáusica, sepsis, sepsis gram negativa, shock séptico, shock endotóxico, síndrome de shock tóxico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, enfermedad de intestino inflamatorio (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), reacción de Jarisch-Herxheimer, asma, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, enfermedad fibrótica pulmonar aguda, sarcoidosis pulmonar, enfermedad respiratoria alérgica, silicosis, pneumoconiosis del trabajador del carbón, lesión alveolar, insuficiencia hepática, enfermedad hepática durante inflamación aguda, hepatitis alcohólica severa, malaria (malaria Plasmodium falciparum y malaria cerebral), diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM), insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía después de enfermedad cardíaca, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, encefalitis aguda, traumatismo cerebral, esclerosis múltiple (desmielación y pérdida de oligiodendrocitos en esclerosis), cáncer avanzado, malignidad linfoide, pancreatitis, cicatrización insuficiente de una herida en infección, inflamación y cáncer, síndromes mielodisplásticos, lupus eritematoso sistémico, cirrosis biliar, necrosis intestinal, herida por radiación/toxicidad después de la administración de anticuerpos monoclonales, reacción de huésped-contra-injerto (herida de reperfusión de isquemia y rechazos de aloinjerto de riñón, hígado, corazón, y piel), rechazo de aloinjerto de pulmón (obliterative bronquitis) y complicaciones debidas a la sustitución de cadera total.

24. Uso de un compuesto según la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar o impedir una o más de las siguientes condiciones en seres humanos y/u otros mamíferos: crecimiento tumoral, retinopatía, retinopatía diabética, oclusión de vena retinal isquémica, retinopatía de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide, psoriasis, trastorno ampolloso asociado a la formación de ampollas subepidérmicas, penfigoide ampolloso, eritema multiforme, y dermatitis herpetiformis,

en combinación con una enfermedad infecciosa seleccionada del grupo que consiste en:

tuberculosis, infección por Helicobacter pylori durante la enfermedad de úlcera péptica, enfermedad del Chaga que resulta de infección por Trypanosoma cruzi, efectos de toxina Shiga resultantes de infección por E. coli, efectos de enterotoxina A resultantes de la infección por Staphylococcus, infección meningocócica, e infecciones por Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovirus, virus de la gripe, virus de encefalomielitis de Theiler, y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

25. Uso del compuesto 1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-2-oxo- (1,3,5-perhidrotriazapina) para la preparación de un medicamento para tratar o impedir una enfermedad en un humano u otro mamífero mediada por la vía de transducción de señales inducida por VEGF.

26. Uso del compuesto 1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-2-oxo- (1,3,5-perhidrotriazapina) para la preparación de un medicamento para tratar o impedir una enfermedad en un humano u otro mamífero.

27. Uso de un compuesto de fórmula I donde A es 2-(4-metil-fenil)-5-tert-butil-2H-pirazol-3-il, B es naftilo, L es -O-(CH₂)₂- y M es morfolina, que libera 1-(5-tert-butil-2-(4-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(2-morfoliniletoxi)naftalen-1-il]urea como una sustancia activa para la preparación de un medicamento para tratar o impedir enfermedades mediadas por p38.

28. Uso de un compuesto de fórmula I donde A es 2-(4-metil-fenil)-5-tert-butil-2H-pirazol-3-il, B es naftilo, L es -O-(CH₂)₂- y M es morfolina, que libera 1-(5-tert-butil-2-(4-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(2-morfoliniletoxi)naftalen-1-il]urea como una sustancia activa para la preaparación de un medicamento para tratar o impedir enfermedades inmunomoduladoras e inflamatorias, tales como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, fiebre aguda reumática, sepsis, shock séptico, shock endotóxico, síndrome de shock tóxico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, enfermedades de intestino inflamatorio incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, reacciones de Jarisch-Herxheimer, asma, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, enfermedades fibróticas pulmonares agudas, enfermedad pulmonar obstrusiva crónica, artritis séptica, pérdida de cartílago degenerativa después de herida de articulación traumática, osteopenias mediadas por actividad de MMP, y enfermedad de articulación tempero mandibular.

29. Uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, una forma de sal de un compuesto de fórmula I, o un isómero de un compuesto de la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar o impedir una enfermedad que es un trastorno mediado por VEGF.

30. Uso de un compuesto según la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para regular la transducción de señales de tirosina quinasa.

31. Compuesto según la Reivindicación 1 de fórmula I:

o una sal derivada farmacéuticamente aceptable,

donde

A de fórmula I es fenilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R¹, OR¹, NR¹R², S(O)pR¹, SO₂NR¹R², NR¹SO₂R², C(O)R¹, C(O)OR¹, C(O)NR¹R², NR¹C(O)R², NR¹C(O)OR², halógeno, ciano, y nitro;

B es fenilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C₁-C₅ alquilo ramificado o lineal, C₁-C₅ haloalquilo ramificado o lineal hasta perhalo, C₁-C₃ alcoxi, C₁-C₃ haloalcoxi hasta por haloalcoxi, hidroxi, amino, C₁-C₃ alquilamino, C₁-C₆ dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro;

L es -O- o -S-,

M es fenilo, piridina, quinolina, morfolina, indazol, isoquinolina, pirimidina, o bencimidazol, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R⁴, OR⁴, NR⁴R⁵, S(O)_qR⁴, SO₂NR⁴R⁵, C(O)NR⁴R⁵, C(NR⁴)R⁵, NR⁴SO₂R⁵, C(O)R⁴, C(O)OR⁴, NR⁴C(O)R⁵, NR⁴C(O)OR⁵, halógeno, ciano, y nitro;

Cada R¹, R² R⁴, R⁵ y Q es independientemente seleccionado del grupo que consiste en:

(a) hidrógeno,

(b) C₁-C₅ alquilo lineal, ramificado o cíclico,

(c) C₁-C₅ hidroxi alquilo ramificado o lineal,

(d) C₁-C₅ alcoxi ramificado o lineal sustituido - C₁-C₅ alquilo ramificado o lineal,

(e) fenilo,

(f) piridinilo

(g) C₁-C₃ alquil-fenilo,

(h) C₁-C₃ alquil-piridinilo o

(i) hasta C₁-C₅ alquilo lineal, cíclico o ramificado sustituido por perhalo y

las variables p y q son números enteros independientemente seleccionados de 0, 1, o 2.

32. Compuesto según la Reivindicación 31 donde, M es fenilo o piridina.

33. Compuesto según la Reivindicación 1 de fórmula I,

o una sal derivada farmacéuticamente aceptable, donde

A de fórmula I es piridinilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R¹, OR¹, NR¹R², S(O)_pR¹, SO₂NR¹R², NR¹SO₂R², C(O)R¹, C(O)OR¹, C(O)NR¹R², NR¹C(O)R², NR¹C(O)OR², halógeno, ciano, y nitro;

B es fenilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C₁-C₅ alquilo ramificado o lineal, C₁-C₅ haloalquilo ramificado o lineal hasta perhalo, C₁-C₃ alcoxi, C₁-C₃ haloalcoxi hasta por haloalcoxi, hidroxi, amino, C₁-C₃ alquilamino, C₁-C₆ dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro;

L es -O- o -S-,

M es fenilo, piridina, quinolina, morfolina, indazol, isoquinolina, pirimidina, o bencimidazol, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes que independientemente son R⁴, OR⁴, NR⁴R⁵, S(O)_qR⁴, SO₂NR⁴R⁵, C(O)NR⁴R⁵, C(NR⁴)R⁵, NR⁴SO₂R⁵, C(O)R⁴, C(O)OR⁴, NR⁴C(O)R⁵, NR⁴C(O)OR⁵, halógeno, ciano, o nitro;

Cada R¹, R², R⁴, R⁵ y Q es independientemente:

(a) hidrógeno,

(b) C₁-C₅ alquilo lineal, ramificado o cíclico,

(c) C₁-C₅ hidroxi alquilo ramificado o lineal,

(d) C₁-C₅ alcoxi ramificado o lineal sustituido - C₁-C₅ alquilo ramificado o lineal,

(e) fenilo,

(f) piridinilo

(g) C₁-C₃ alquil-fenilo,

(h) C₁-C₃ alquil-piridinilo o

(i) hasta C₁-C₅ alquilo lineal, cíclico o ramificado sustituido por perhalo y las variables p y q son números enteros independientemente seleccionados de 0, 1, o 2.

34. Compuesto según la Reivindicación 33 donde M es fenilo o piridina.

35. Compuesto según la Reivindicación 1 de fórmula I,

o una sal derivada farmacéuticamente aceptable,

donde

A de fórmula I es pirazol, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R¹, OR¹, NR¹R², S(O)_pR¹, SO₂NR¹R², N¹SO₂R², C(O)R¹, C(O)OR¹, C(O)NR¹R², NR¹C(O)R², NR¹C(O)OR², halógeno, ciano, y nitro;

B es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C₁-C₅ alquilo ramificado o lineal, C₁-C₅ haloalquilo ramificado o lineal hasta perhalo, C₁-C₃ alcoxi, C₁-C₃ haloalcoxi hasta per haloalcoxi, hidroxi, amino, C₁-C₃ alquilamino, C₁-C₆ dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro;

L es -O- o -S-,

M es fenilo, piridina, quinolina, morfolina, indazol, isoquinolina, pirimidina, o bencimidazol, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes que independientemente son R⁴, OR⁴, NR⁴ R⁵, S(O)_qR⁴, SO₂NR⁴R⁵, C(O)NR⁴R⁵, C(NR⁴)R⁵, NR⁴SO₂R⁵, C(O)R⁴, C(O)OR⁴, NR⁴C(O)R⁵, NR⁴C(O)OR⁵, halógeno, ciano, o nitro;

Cada R¹, R², R⁴, R⁵ y Q es independientemente:

(a) hidrógeno,

(b) C₁-C₅ alquilo lineal, ramificado o cíclico,

(c) C₁-C₅ hidroxi alquilo ramificado o lineal,

(d) C₁-C₅ alcoxi ramificado o lineal sustituido - C₁-C₅ alquilo ramificado o lineal,

(e) fenilo,

(f) piridinilo

(g) C₁-C₃ alquil-fenilo,

(h) C₁-C₃ alquil-piridinilo o

(i) hasta C₁-C₅ alquilo lineal, cíclico o ramificado sustituido por perhalo y

las variables p y q son números enteros independientemente seleccionados de 0, 1, o 2.

36. Compuesto según la Reivindicación 35 donde M es fenilo o piridina.

37. Compuesto según la Reivindicación 1 de fórmula I,

o una sal derivada farmacéuticamente aceptable,

donde

A es fenilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R¹, OR¹ y halógeno;

B es fenilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en C₁-C₅ alquilo ramificado o lineal, C₁-C₅ haloalquilo ramificado o lineal hasta perhalo, C₁-C₃ alcoxi, C₁-C₃ haloalcoxi hasta per haloalcoxi, hidroxi, amino, C₁-C₃ alquilamino, C₁-C₆ dialquilamino, halógeno, ciano, y nitro;

L es -O- o -S-:

M es piridinilo, opcionalmente con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R⁴, OR⁴, NR⁴R⁵, S(O)qR⁴, SO₂NR⁴R⁵, C(O)NR⁴R⁵, C(NR⁴)R⁵, NR⁴SO₂R⁵, C(O)R⁴, C(O)OR⁴, NR⁴ C(O)R⁵, NR⁴ C(O)OR⁵, halógeno, ciano, nitro y óxidos;

Cada R⁴, R⁵ y Q es independientemente:

(a) hidrógeno,

(b) C₁-C₅ alquilo lineal, ramificado o cíclico,

(c) C₁-C₅ hidroxi alquilo ramificado o lineal,

(d) C₁-C₅ alcoxi ramificado o lineal sustituido - C₁-C₅ alquilo ramificado o lineal,

(e) fenilo,

(f) piridinilo,

(g) C₁-C₃ alquil-fenilo,

(h) C₁-C₃ alquil-piridinilo o

(i) hasta C₁-C₅ alquilo lineal, cíclico o ramificado sustituido por perhalo y las variables p y q son números enteros independientemente seleccionados de 0, 1, o 2.