DERIVADOS ANTIBIOTICOS DE ETANOL O DE 1,2-ETANODIOLCICLOHEXILO.

Un compuesto de fórmula I **Fórmula** en la que R1 representa alcoxilo C1-C4;

uno o dos de U, V, W y X representan N y el resto representan cada uno independientemente CH o, en el caso de V o X, pueden representar también CRa; Ra representa halógeno; R2 representa H u OH; A representa CH2, CO, CH2CH=CH o COCH=CH; D representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con átomos de halógeno, o D representa un grupo de fórmula **Fórmula** en la que Q es oxígeno o azufre; o una sal del mismo

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2007/050482.

Solicitante: ACTELION PHARMACEUTICALS LTD..

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GEWERBESTRASSE 16 4123 ALLSCHWIL SUIZA.

Inventor/es: HUBSCHWERLEN, CHRISTIAN, SURIVET,JEAN-PHILIPPE, ZUMBRUNN ACKLIN,CORNELIA.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 14 de Febrero de 2007.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D241/44 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 241/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,4 o diazina-1,4 hidrogenada. › con heteroátomos o con átomos carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, directamente unidos a los átomos de carbono del heterociclo.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D513/04 C07D […] › C07D 513/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 499/00 - C07D 507/00. › Sistemas orto-condensados.

Clasificación PCT:

  • C07D498/04 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas orto-condensados.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.


Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere a antibióticos novedosos, a una composición farmacéutica antibacteriana que los contiene y al uso de estos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones (por ejemplo, infecciones bacterianas). Estos compuestos son agentes antimicrobianos útiles eficaces frente a una variedad de patógenos humanos y veterinarios, incluyendo entre otros, bacterias grampositivas y 5 gramnegativas aeróbicas y anaeróbicas y micobacterias.

El uso intensivo de antibióticos ha ejercido una presión evolutiva selectiva sobre los microorganismos para producir mecanismos de resistencia con base genética. La medicina y el comportamiento socioeconómico modernos exacerban el problema del desarrollo de resistencia creando situaciones de crecimiento lento para microbios patógenos, por ejemplo, en articulaciones artificiales, y apoyando depósitos en hospedador a largo plazo, 10 por ejemplo en pacientes inmunocomprometidos.

En instalaciones clínicas, un número creciente de cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp. y Pseudomonas aeruginosa, fuentes importantes de infecciones, se están volviendo multirresistentes a fármacos y por lo tanto difíciles, si no imposibles, de tratar:

− S. aureus es resistente a antibióticos de β-lactama y quinolona, y ahora incluso a vancomicina; 15

− S. pneumoniae se está volviendo resistente a antibióticos de penicilina y quinolona e incluso a nuevos macrólidos;

− los enterococos son resistentes a quinolona y vancomicina y los antibióticos de β-lactama son ineficaces frente a estas cepas;

− las enterobacterias son resistentes a cefalosporina y quinolona; 20

− P. aeruginosa es resistente a β-lactama y quinolona.

Organismos emergentes nuevos, como Acinetobacter spp., que se han seleccionado durante la terapia con los antibióticos usados actualmente, se están convirtiendo en un verdadero problema en las instalaciones clínicas.

Además, microorganismos que causan infecciones persistentes se están reconociendo crecientemente como agentes causantes o cofactores de varias enfermedades crónicas graves como úlceras pépticas o 25 enfermedades cardiacas.

El documento WO 03/087098 da a conocer, entre otros, compuestos de fórmula general (A1)

en la que

uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es N, uno de CR1a y el resto son CHo uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es CR1a y el resto 30 son CH;

notablemente, R1 y R1a pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, halógeno y alcoxilo C1-C6, a condición de que cuando Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son CR1a o CH, entonces R1 no sea hidrógeno;

n es 0 ó 1 y AB puede representar notablemente un radical CR6R7-CR8R9 en el que cada uno de R6, R7, R8 y R9 se selecciona independientemente de H, alcoxilo C1-C6, tioalquil C1-C6, halo, trifluorometilo, azido, alquilo C1-35 C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6-carbonilo, alquil C1-C6-carbonilo, alquenil C2-C6-oxicarbonilo, alquenil C2-C6-carbonilo, hidroxilo, amino o aminocarbonilo que puede estar sustituido, alquenil C2-C6-sulfonilo o aminosulfonilo C1-C6 en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6; o R6 y R8 representan conjuntamente un enlace y R7 y R9 son como se han definido anteriormente;

R2 puede ser hidrógeno, y

R4 puede ser un grupo -U-R52 en el que R52 es un sistema de anillo (A) carbocíclico o heterocíclico bicíclico opcionalmente sustituido 5

que contiene hasta 4 heteroátomos en cada anillo en el que al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático,

X1 es C o N cuando es parte de un anillo aromático o CR14 cuando es parte de un anillo no aromático;

X2 es N, NR13, O, S(O)x, CO ó CR14 cuando es parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser además CR14R15 cuando es parte de un anillo no aromático; 10

X3 y X5 son independientemente N o C;

Y1 es un grupo ligante de 0 a 4 átomos, cada átomo del cual se selecciona independientemente de N, NR13, O, S(O)x, CO y CR14 cuando es parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser adicionalmente CR14R15 cuando es parte de un anillo no aromático,

Y2 es un grupo ligante de 2 a 6 átomos, seleccionándose cada átomo de Y2 independientemente de N, 15 NR13, O, S(O)x, CO y CR14 cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser adicionalmente CR14R15 cuando es parte de un anillo no aromático;

cada R13 puede ser notablemente hidrógeno;

cada uno de R14 y R15 puede ser notablemente hidrógeno;

cada x es independientemente 0, 1 o 2; 20

U es CO, SO2 o CH2; o

R4 puede ser también un grupo -X1a-X2a-X3a-X4a en el que el grupo X1a-X2a-X3a puede ser notablemente CH2CH=CH o COCH=CH y X4a puede ser notablemente un fenilo sustituido una a tres veces en el que los sustituyentes se seleccionan notablemente de átomos de halógeno;

pudiendo usarse dichos compuestos de fórmula (A1) como antibacterianos. 25

El documento WO 2004/002992 da a conocer, entre otros, compuestos de fórmula general (A2)

en la que

ambos anillos (x) e (y) pueden ser aromáticos,

Z1 puede ser un grupo ligante de 3 átomos, cada átomo del cual puede seleccionarse independientemente 30 de N y CH,

Z2 puede ser un grupo ligante de 3 átomos, cada átomo del cual puede seleccionarse independientemente de N y CH,

Z3 puede ser CH,

Z4 y Z5 pueden ser ambos átomos de carbono, 5

n es 0 ó 1 y AB representa notablemente un radical CR6R7-CR8R9 en el que cada uno de R6, R7, R8 y R9 se selecciona independientemente de H; alcoxilo C1-C6, tioalquil C1-C6, halo, trifluorometilo, azido, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6-carbonilo, alquil C1-C6-carbonilo, alquenil C2-C6-oxicarbonilo, alquenil C2-C6-carbonilo, hidroxilo, amino o aminocarbonilo que puede estar sustituido, alquenil C2-C6-sulfonilo o aminosulfonilo C1-C6 en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6; o R6 y R8 representan 10 conjuntamente un enlace y R7 y R9 son como se han definido anteriormente;

R2 puede ser hidrógeno y

R4 puede ser un grupo -U-R52 en el que U puede ser CH2 y R52 es un sistema de anillo (A) carbocíclico o heterocíclico bicíclico opcionalmente sustituido

15

que contiene hasta 4 heteroátomos en cada anillo, en el que al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático,

X1 es C ó N cuando es parte de un anillo aromático o CR14 cuando es parte de un anillo no aromático;

X2 es N, NR13, O, S(O)x, CO o CR14 cuando es parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser además CR14R15 cuando es parte de un anillo no aromático;

X2 es N, NR13, O, S(O)x, CO o CR14 cuando es parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser 20 además CR14R15 cuando es parte de un anillo no aromático;

Y1 es un grupo ligante de 0 a 4 átomos, cada átomo del cual se selecciona independientemente de N, NR13, O, S(O)x, CO y CR14 cuando es parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser adicionalmente CR14R15 cuando es parte de un anillo no aromático,

Y2 es un grupo ligante de 2 a 6 átomos, estando seleccionado cada átomo de Y2 independientemente de 25 N, NR13, O, S(O)x, CO y CR14 cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser adicionalmente CR14R15 cuando es parte de un anillo no aromático;

cada R13 puede ser notablemente hidrógeno;

cada uno de R14 y R15 puede ser notablemente hidrógeno;

cada x es independientemente 0, 1 o 2; 30

U es CO, SO2 ó CH2;

R4 puede ser también un grupo -X1a-X2a-X3a-X4a en el que el grupo X1a-X2a-X3a puede ser notablemente CH2CH=CH o COCH=CH y X4a puede ser notablemente un fenilo sustituido una a tres veces en el que los sustituyentes se seleccionan notablemente de átomos de halógeno;

pudiendo usarse dichos compuestos de fórmula (A2) como antibacterianos. 35

Sin embargo, debe observarse que no...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I

en la que 5

R1 representa alcoxilo C1-C4;

uno o dos de U, V, W y X representan N y el resto representan cada uno independientemente CH o, en el caso de V o X, pueden representar también CRa;

Ra representa halógeno;

R2 representa H u OH; 10

A representa CH2, CO, CH2CH=CH o COCH=CH;

D representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con átomos de halógeno, o D representa un grupo de fórmula

en la que Q es oxígeno o azufre; 15

o una sal del mismo.

2. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que R1 representa metoxilo; o una sal del mismo.

3. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que uno o dos de U, V, W y X representan N, y el resto representan cada uno independientemente CH o, en el caso de V o X, pueden representar también CRa, 20 representando Ra flúor; o una sal del mismo.

4. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 3, en la que:

 R1 representa metoxilo; y

 A representa CH2CH=CH y D representa un grupo fenilo sustituido dos veces con átomos de flúor, o A representa CH2 y D representa un grupo de fórmula 25

en la que Q es oxígeno o azufre;

o una sal del mismo.

5. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que es también un compuesto de fórmula ICE

en la que

R1 representa alcoxilo C1-C4; 5

uno o dos de U, V y W representan N y el resto representan cada uno independientemente CH o, en el caso de V, puede representar también CRa;

X representa CH o CRa;

Ra representa halógeno;

R2 representa H u OH; 10

A representa CH2, CO, CH2CH=CH o COCH=CH;

D representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con átomos de halógeno, o D representa un grupo de fórmula:

en la que Q es oxígeno o azufre; 15

o una sal del mismo.

6. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o según la reivindicación 5, en el que los dos sustituyentes en posición 1,4 en el anillo de ciclohexilo están en configuración trans y en el que la estereoquímica del carbono que porta el grupo hidroxilo es como se representa en la estructura Ia

o una sal del mismo.

7. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que es también un compuesto de fórmula IPh

en la que: 5

R1, U, V, W, X, R2 y A son como se han definido en la fórmula I de la reivindicación 1, y

D es un grupo fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con átomos de halógeno;

o una sal del mismo.

8. Un compuesto de fórmula IPh según la reivindicación 7, en el que D representa 3-fluorofenilo o 2,5-difluorofenilo; 10

o una sal del mismo.

9. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que es también un compuesto de fórmula IHet

en la que:

R1, U, V, W, X, R2 y A son como se han definido en la fórmula I de la reivindicación 1, y

D es un grupo de fórmula

en la que Q es oxígeno o azufre, 5

o una sal del mismo.

10. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes compuestos:

- 6-({trans-4-[(1R)-1-hidroxi-2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido-[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;

- 6-({trans-4-[(1S)-1-hidroxi-2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido-[3,2-b][1,4]tiazin-10 3-ona;

- trans-{4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexil}amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico;

- 6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona; 15

- trans-{4-[(1S)-1-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexil}amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico;

- 6-(trans-{4-[(1S)-1-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;

- 6-({trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-20 b][1,4]tiazin-3-ona;

- 6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;

- 6-({trans-4-[(1S,2S)-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona; 25

- 6-(trans-{4-[(1S,2S)-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;

- (1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-difluoro-fenil)-alilamino]-ciclohexil}-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)etano-1,2-diol;

- 6-(trans-{4-[(1R)-1-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona; 30

- 6-(trans{4-[1-(1R)-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;

- 6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;

- 6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-35 b][1,4]oxazin-3-ona;

- 6-trans-({4-[(1R)-1-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido-[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;

- 6-trans-({4-[(1S)-1-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido-[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona; 40

- (1R,2R)-1-{4-trans-[(E)-3-(2,5-difluoro-fenil)-alilamino]-ciclohexil}-2-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)etano-1,2-diol;

- (1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-difluoro-fenil)-alilamino]-ciclohexil}-2-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)etano-1,2-diol;

- (E)-3-(2,5-difluoro-fenil)-N-{trans-4-[(1R,2R)-2-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-1,2-dihidroxietil]-ciclohexil}-acrilamida;

- 6-({trans-4-[(1R,2R)-2-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-1,2-dihidroxietil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-5 pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;

- 3-(2,5-difluoro-fenil)-N-{4-[2-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-1,2-dihidroxietil]-ciclohexil}-acrilamida;

- (1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-difluoro-fenil)-alilamino]-ciclohexil}-2-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etano-1,2-diol;

- (1R,2R)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-{trans-4-[(E)-3-(3-fluorofenil)-alilamino]-ciclohexil}-etano-10 1,2-diol;

o una sal de estos compuestos.

11. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como medicamento.

12. Una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuesto de fórmula I como 15 se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.

13. Uso de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana. 20


 

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