DERIVADO DEL ÁCIDO TRIARILCARBOXÍLICO.

Un compuesto de ácido triarilcarboxílico representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo:

en la que los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados: A: arilo o heteroarilo, donde el arilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo G siguiente; grupo G: halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6, -O-R 1 ; -O-halógeno-alquilo C1-6, -O-CO-R 1 , -O-bencilo, - O-fenilo, -NR 2 R 3 , -NH- CO-R 1 , -CO2-R 1 , -CO-R 1 , -CO-NR 2 R 3 , -CO-fenilo, -S-R 1 , -SO2-alquilo C1- 6-, -SO2-fenilo, -NH-SO2-naftaleno-NR 2 R 3 , fenilo, cicloalquilo y -alquileno C1-6-OR 1 ; R 1 : H o alquilo C1-6; R 2 y R 3 : iguales o diferentes, representando cada uno H o alquilo C1-6, donde R 2 y R 3 , tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo saturado monocíclico que contiene hidrógeno; y B: heteroarilo monocíclico, en el que el heteroarilo monocíclico puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, - OH y halógeno

CAMPO DE TÉCNICO

La presente invención se refiere a un derivado del ácido triarilcarboxílico 5 útil como medicina, especialmente como un agente para el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con la xantina oxidasa tales como hiperuricemia, gota, enfermedad intestinal inflamatoria, neuropatía diabética, retinopatía diabética, etc.

TÉCNICA ANTERIOR 10

El aumento anómalo de niveles de ácido úrico en sangre, es decir, hiperuricemia, es un trastorno estrechamente relacionado con la gota, disfunción renal, urolitiasis, etc. (Diagnosis and Treatment, 202, 90 (2), 244-248; Diagnosis and Treatment, 2002, 90 (2), 220-224). Se sabe que en trasplante de órganos (Ren. Fail. mayo 2002; 24(3):361-7) o en la quimioterapia 15 contra el cáncer (Am.J.Health Syst. Pharm. nov. 2003 1; 60(21):2213-22), el nivel de ácido úrico en suero aumenta extremadamente, causando por tanto disfunción renal (síndrome de lisis tumoral). En líneas generales, para el tratamiento de hiperuricemia, un agente puede clasificarse en un agente uricosúrico y en un inhibidor de la síntesis del ácido úrico. El agente uricosúrico 20 puede ser ineficaz para casos en los que la función renal ha disminuido, y por lo tanto el alopurinol (Nippon Rinsho, dic 1996; 54(12): 3364-8, y Nippon Rinsho, 2003; 61, Suplem. 1:197-20), un inhibidor de la síntesis del ácido úrico, se usa adecuadamente en pacientes que tienen una función renal disminuida (Guideline for Treatment for Hyperucemia, Gout; Treatment Guideline by the 25 Gout/Nucleic Acid Metabolism Society of Japan, 2002).

La xantina oxidasa es una enzima que controla la biosíntesis del ácido úrico, y un inhibidor de la xantina oxidasa que inhibe esta enzima es eficaz para el tratamiento de hiperuricemia y diversas enfermedades causadas de este modo, como un inhibidor de la síntesis del ácido úrico. Hasta ahora, el alopurinol es el 30 único inhibidor de la xantina oxidasa que se ha puesto en uso práctico para el tratamiento clínico.

Por otro lado, se sabe que la xantina oxidasa desempeña un papel como una enzima productora de oxígeno activo (Drug Metab. Rev. Mayo 2004; 36(2): 363-75). El oxígeno activo es un factor precipitante para patologías, ya que 35

lesiona el ADN y células e induce la producción de citocinas inflamatorias (Free Radic. Biol. Med. 2001 May 15; 30(10): 1055-66). Por ejemplo, se sabe que el oxígeno activo está muy relacionado con enfermedades inflamatorias autoinmunes tales como, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn (Scand. J. gastroenterol. 201 Dec.; 36(12): 1289-94) y trastornos por reperfusión 5 isquémica (Biochem. Biophys. Res. Commun. marzo 2004, 5; 315(2): 455-62). Además, recientemente, se ha sugerido que el oxígeno activo puede participar en la nefropatía diabética (Curr. Med. Res. Opin. Marzo 2004 20(3): 369-79), insuficiencia cardiaca (J.Physiol. mar 2004. 16; 555 (Pt.3): 589-606, Epub 23 dic 2003), trastornos cerebrovasculares (Stroke, abril 1989; 20(4): 488-94), etc., 10 como un factor precipitante para estas enfermedades. Se sabe que, en la retinopatía diabética, el aumento del nivel del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en un cuerpo vítreo está muy relacionado con el deterioro patológico y durante la enfermedad, se produce el aumento de la expresión del VEGF mediante estrés oxidativo (Curr. Drug Targets, jun 2005; 6(4): 511-24). 15 Un inhibidor de xantina oxidasa inhibe la producción de oxígeno activo y esto es por lo tanto eficaz para el tratamiento de estas enfermedades. De hecho, se ha descrito que el alopurinol es eficaz para la colitis ulcerosa humana (Aliment. Pharmacol. Ther. sep 2000; 14 (9): 1159-62), trastorno vascular acompañado por diabetes (Hypertension, 2000 Mar.; 35(3): 746-51) e insuficiencia cardiaca 20 crónica (Circulation, 9 jul 2002: 106(2): 221-6).

Por lo tanto, se describe la eficacia del alopurinol, un inhibidor de xantina oxidasa, para diversas enfermedades, pero por otro lado, también se han descrito sus graves efectos secundarios adversos tales como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, hepatopatía y disfunción renal 25 (Nippon Rinsho, 2003; 61, Sup. 1: 197-201). Se indica que una causa de esto se debe a que el alopurinol tiene una estructura análoga al ácido nucleico e inhibe una ruta metabólica de pirimidina (Life Sci. 14 abril 200; 66(21): 2051-70). Por consiguiente, se desea encarecidamente el desarrollo de un inhibidor de xantina oxidasa, con una estructura que no sea de ácido nucleico, que tenga 30 mayor seguridad y una potente eficacia medicinal.

Hasta ahora se conocen compuestos que tienen una actividad inhibidora de xantina oxidasa. Por ejemplo, se describen derivados de 2-fenil tiazol de la siguiente fórmula general (Referencia de Patente 1):

etc. (en la que cada uno de R1, R2 y R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo formilo, un grupo alquilo C1-4, un grupo haloalquilo C1-4, OR, S(O)nR, NRR' [donde cada uno de R y R' representa independientemente un átomo de 5 hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o similar; o R y R', tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son átomos que forman un heterociclilo de 5 a 7 miembros sin sustituir o sustituido] o similares; X representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo carboxilo o similar; Y representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o similar; 10 para sus detalles, se hace referencia a la publicación de patente).

Además, se indican otros compuestos que tienen actividad inhibidora de xantina oxidasa, por ejemplo, tales como derivados de ácido biarilcarboxílico que consisten en dos anillos aromáticos, tal como derivados de 2-feniltiazol (Referencia de Patente 2 y Referencia de Patente 3); derivados de 3-15 fenilisotiazol (Referencia de Patente 4 y Referencia de Patente 5); derivados de fenilpirazol (Referencia de Patente 6 a 8 y Referencia a Documento Distinto de Patente 1); derivados de 2-feniloxazol (Referencia de Patente 9); derivados de 2-fenilimidazol (Referencia de Patente 9); derivados de 2-fenilpiridina (Referencia de Patente 10); derivados de 2-feniltiofeno (Referencia de Patente 20 11).

Las publicaciones de patente anteriores no desvelan compuestos que tienen una estructura de tres anillos aromáticos unidos directamente entre sí.

Por otro lado, se describen compuestos de la siguiente fórmula general (III), que tienen un efecto uricosúrico y útil para el tratamiento de hiperuricemia 25 (Referencia de Patente 12):

(en la que A representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo vinileno; B representa un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, -(CH2)n- [en la que n indica 0 ó 1] o similares; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o similar; R2 representa un grupo alquilo inferior, un grupo 5 hidroxilo, un grupo alcoxi inferior o un grupo carboxilo o similar; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior o un grupo aminoalcoxi inferior; R4 representa un grupo nitro, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo tetrazol, un grupo oxadiazolona o similar; para más detalles, se hace referencia a la 10 publicación de patente).

La publicación de patente no describe concretamente derivados de ácido triarilcarboxílico.

Además, se indican compuestos que tienen un estructura de ácido triarilcarboxílico, tales como derivados de ácido bifenilpiridin-carboxílico que 15 tienen un efecto antimicrobiano (Referencia que no es de patente 2); derivados de ácido bifenililpirazol-carboxílico que tienen un efecto antimicrobiano (Referencia que no es de patente 3); derivados de ácido bifenililisotiazol-carboxílico que tienen un efecto nematicida (Referencia de Patente 13).

Sin embargo, ni la Referencia de Patente 13 ni las Referencias que no son 20 patentes 2 y 3 desvelan o sugieren una acción inhibidora de xantina oxidasa y una acción inhibidora de la síntesis de ácido úrico.

Referencia de Patente 1: WO 92/09279

Referencia de Patente 2: JP-A-2002-105067

Referencia de Patente 3: WO 96/31211 25

Referencia de Patente 4: JP-A-57-85379

Referencia de Patente 5: JP-A-6-211815

Referencia de Patente 6: JP-A-59-95272

Referencia de Patente 7: WO 98/18765

...

1. Un compuesto de ácido triarilcarboxílico representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo:

en la que los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados:

A: arilo o heteroarilo, 5

donde el arilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo G siguiente;

grupo G: halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6, -O-R1; -O-halógeno-alquilo C1-6, -O-CO-R1, -O-bencilo, - O-fenilo, -NR2R3, -NH-10 CO-R1, -CO2-R1, -CO-R1, -CO-NR2R3, -CO-fenilo, -S-R1, -SO2-alquilo C1-6-, -SO2-fenilo, -NH-SO2-naftaleno-NR2R3, fenilo, cicloalquilo y -alquileno C1-6-OR1;

R1: H o alquilo C1-6;

R2 y R3: iguales o diferentes, representando cada uno H o alquilo C1-6, 15

donde R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo saturado monocíclico que contiene hidrógeno; y

B: heteroarilo monocíclico, en el que el heteroarilo monocíclico puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, - OH y 20 halógeno.

2. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es un grupo de anillo seleccionado entre fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, furilo, benzotienilo, benzofurilo y 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo y opcionalmente 25 sustituido con uno o más sustituyentes del grupo G.

3. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del grupo G. 30

4. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el anillo benceno y el grupo carboxilo en el grupo de anillo B se unen al grupo de anillo B en posiciones no adyacentes entre sí.

5

5. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 4, en el que B es un grupo divalente de la siguiente fórmula:

en el que los símbolos en las fórmulas tienen los siguientes significados:

X: CH o N, 10

Y: O, S o NRd,

Ra, Rb y Rc: H o metilo, y

Rd: H o metilo.

6. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 5, en 15 el que B es un grupo de anillo seleccionado entre anillos de piridina, tiofeno, tiazol, isotiazol y pirazol.

7. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 6, en el que los sustituyentes del grupo G son halógeno, -CN, alquilo C1-6, halógeno-20 alquilo C1-6, -O-R1, -O-halógeno-alquilo C1-6, -S-R1, -NR2R3, -CO2-R1 y -alquileno C1-6-O-R1.

8. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre un grupo de 25

ácido 2-(2-cianobifenil-4-il)isonicotínico,

ácido 2-(2-ciano-4'-metoxibifenil-4-il)isonicotínico,

ácido 2-(4'-cloro-2-cianobifenil-4-il)isonicotínico,

ácido 5-(2-cianobifenil-4-il)tiofeno-2-carboxílico,

ácido 2-(2-ciano-4'-metilbifenil-4-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico, 30

ácido 2-(2-cianobifenil-4-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico,

ácido 2-[2-ciano-4'-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico,

ácido 2-(2-ciano-4'-metoxibifenil-4-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico,

ácido 2-(2-ciano-3'-metoxibifenil-4-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico,

ácido 2-(2-ciano-3'-metilbifenil-4-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico,

ácido 1-(2-cianobifenil-4-il)-1H-pirazol-4-carboxílico,

ácido 1-(2-ciano-4'-metilbifenil-4-il)-1H-pirazol-4-carboxílico,

ácido 1-(2-ciano-4'-metoxibifenil-4-il)-1H-pirazol-4-carboxílico, 5

ácido 2-(2-cianobifenil-4-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico,

ácido 3-(2-cianobifenil-4-il)isotiazol-5-carboxílico,

ácido 3-(4'-terc-butil-2-cianobifenil-4-il)isotiazol-5-carboxílico, y

ácido 3-(2-cianobifenil-4-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico.

10

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que es 15 un inhibidor de xantina oxidasa.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que es un agente para prevenir o tratar hiperuricemia, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, nefropatía diabética y retinopatía diabética. 20

12. Uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la elaboración de un agente para prevenir o tratar hiperuricemia, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, nefropatía diabética y retinopatía diabética. 25