DERIVADO DE PURINA PARA USAR EN EL TRATAMIENTO DE UN TRASTORNO PROLIFERATIVO.

Compuesto de fórmula I, 5 en la que **(Ver fórmula)**R2 representa un grupo 1-D,

L- hidroximetilpropilamino; R6 representa un grupo benzilamino; y R9 representa un grupo isopropilo; y los isómeros ópticos o la mezcla racémica de los mismos; para usar para el tratamiento de un trastorno proliferativo 2 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que el trastorno proliferativo tratado es el cáncer

5 [0001] La invención tiene por objeto un compuesto para usar para el tratamiento de un trastorno proliferativo.

El estudio de los mecanismos moleculares que controlan el ciclo celular ha permitido demostrar la función reguladora de las cdk. Estas proteínas están constituidas por al menos dos subunidades, una subunidad catalítica (cuyo cdc2 es el prototipo) y una subunidad reguladora (ciclina). Se han descrito ocho cdk, cdk1 (=cdc2), cdk2-cdk8.

10 [0003] A excepción de cdk3, para la que no se conoce ninguna ciclina asociada, éstas cdk están reguladas por asociación transitoria con un miembro de la familia de las ciclinas: ciclina A (cdc2, cdk2), ciclina B1-B3 (cdc2), ciclina C (cdk8), ciclina D1-D3 (cdk2-cdk4-cdk5-cdk6), ciclina E (cdk2), ciclina H (cdk7). [0004] Cada uno de estos complejos está implicado en una fase del ciclo celular. La actividad de las cdk está regulada por modificación post-traduccional, por asociaciones transitorias con otras proteínas y por modificación de su localización intracelular. Los reguladores de las cdk comprenden activadores (ciclinas, cdk7/ciclina H, fosfatasas cdc25), las subunidades p9CKS y p15cdk-BP y las proteínas inhibidoras (p16INR4A, p15INK4B, p21Cip1, p18, p27Kip1). [0005] Paralelamente a las investigaciones puramente fundamentales sobre los mecanismos reguladores de la división celular, la importancia de las desregulaciones de las quinasas ciclinas dependientes en el desarrollo de tumores humanos ha quedado demostrada por numerosos estudios. Así, se ha observado la sobreexpresión de ciclinas D y E en numerosos tumores, la sobreexpresión de cdc2, las propiedades oncogénicas de las ciclinas D y A, la expresión temporal anormal de quinasas ciclinas dependientes, la mayor desregulación de los inhibidores proteicos (mutaciones, deleciones).

Los reguladores del ciclo de división celular son objeto de muchísimos estudios clínicos (utilización como marcadores indicativos para el tratamiento). [0007] Estos resultados estimulan en gran medida los esfuerzos para obtener una comprensión detallada de los mecanismos reguladores del ciclo celular. Asimismo, conducen a la investigación, por selección, de las moléculas inhibidoras de quinasas ciclinas dependientes.

Se han descrito muchos inhibidores de quinasas, como la butirolactona, el flavopiridol y la 2(2hidroxietilamino)-6-benzilamino-9-metilpurina, denominada olomucina. Los trabajos relativos a la olomucina los han descrito Veseley y col. en el artículo indicado con la referencia (1) en el listado de referencias bibliográficas que figura al final de la descripción.

Este inhibidor de cdc2, de gran eficacia (su CI50 es de 7 µM) es muy selectivo (se han ensayado más de 40 35 quinasas), responde a la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

Los trabajos de los autores de la invención en este campo les han llevado a elaborar una nueva molécula particularmente interesante, que inhibe cdc2 en pequeñas dosis, conservando al mismo tiempo la especificidad enzimática de la olomucina para usar para el tratamiento de un trastorno proliferativo.

La invención se refiere a un compuesto de fórmula I

**(Ver fórmula)**

en la que R2 representa un grupo 1-D, L- hidroximetilpropilamino; R6 representa un grupo benzilamino; y R9 representa un grupo isopropilo; y los isómeros ópticos o la mezcla racémica de los mismos; para usar para el tratamiento de un trastorno proliferativo.

utiliza un derivado de purina de partida cuyas sustituciones permiten introducir los grupos deseados.

Usando, por ejemplo, un derivado de purina 2-cloro, 6-benzilamino, es posible introducir un grupo isopropilo en posición 9, por reacción, por ejemplo, con el halogenuro de isopropilo correspondiente.

La reacción con un aminoalcohol permitirá después introducir, en posición 2, el grupo hidroximetilpropilamino en lugar del grupo cloro.

Según un aspecto de gran interés, el compuesto de la invención, sus isómeros ópticos o la mezcla racémica de los mismos, para usar para el tratamiento para un trastorno proliferativo, posee propiedades inhibidoras de quinasas de gran selectividad. Estos efectos inhibidores son reversibles.

Las cdk desempeñan una función central en el inicio, el desarrollo y la terminación de eventos del ciclo celular, las moléculas inhibidoras de cdk son susceptibles de limitar una proliferación celular no deseada como el cáncer.

Las quinasas más especialmente sensibles a los efectos inhibidores de este compuesto son las cdc2, cdk2 y cdk5.

Su inhibición se obtiene con dosis muy pequeñas del compuesto de fórmula I.

La 2-(1-D,L-hidroximetilpropilamino)-6-benzilamino-9-isopropilpurina, en lo sucesivo denominada también roscovitina, presenta una CI50 de 0,65 µm. Sin embargo, este derivado, que constituye un inhibidor de gran eficacia y de gran selectividad frente a los cdk, cdc2, cdk2 y cdk5 tiene, de manera inesperada, efectos sobre las quinasas erk 1 y erk 2 similares a los de la olomucina. La selectividad es por tanto claramente superior frente a las quinasas ciclinas dependientes. Esta ventaja, permite eliminar las interferencias con las vías de transducción de señales aguas arriba que implican las quinasas erk 1 y erk 2 en numerosas respuestas celulares distintas de la división celular.

Los estudios realizados sobre el compuesto de fórmula I, sus isómeros ópticos o la mezcla racémica de los mismos, han demostrado que tiene, además de sus propiedades inhibidoras específicas de quinasas, efectos celulares y sobre la apoptosis de gran interés.

Así, a una concentración muy baja (micromolar), puede inhibir la transición profase/metafase, como se demuestra por experimentos realizados en ovocitos de estrellas de mar y en embriones de erizos, y que se indican en los ejemplos.

Sobre extractos acelulares de sapo africano, puede inhibir al mismo tiempo, el factor promotor de la fase M y la síntesis de ADN.

De manera ventajosa, estos efectos celulares se obtienen a concentraciones muy bajas de derivados.

Se sabe que se han realizado varios estudios sobre las relaciones existentes entre el ciclo celular y la apoptosis. Varias vías conducen células a la apoptosis, algunas de las cuales son dependientes de quinasas y otras, por el contrario, no parecen necesitar estas enzimas. Se ha demostrado que la apoptosis puede inducirse en la etapa G1 ó G2 y como consecuencia de daños en el ADN, ciertas células se detienen en la etapa G1 y entonces se induce una vía apoptótica dependiente de p53.

En otras situaciones, parece que las células se detienen en la fase G2/M, en respuesta a los daños causados al ADN y se observa la activación de una vía apoptótica independiente de p53.

Esta vía resulta ser particularmente importante para la terapia de tumores en los que se observa una pérdida activa de p53.

Por tanto, se mide el interés de disponer, con el compuesto de fórmula I, sus isómeros ópticos o la mezcla racémica de los mismos, medios para estimular una apoptosis independiente de p53 en las células detenidas en la fase G2 por daño en el ADN usando agentes tales como mitoxantrona o cisplatino.

A estas diferentes propiedades ventajosas, se añade el interés de una ausencia de citotoxicidad del compuesto de fórmula I, de sus isómeros ópticos o de la mezcla racémica de los mismos.

La invención por tanto se refiere al aprovechamiento de las propiedades antimitóticas del compuesto de fórmula I, de sus isómeros o de la mezcla racémica de los mismos, en particular sus propiedades para la elaboración de composiciones farmacéuticas.

Estas composiciones farmacéuticas contienen una cantidad eficaz de al menos un compuesto de purina, tal como se define anteriormente, en asociación con un vehículo farmacéutico inerte.

Estas composiciones son particularmente apropiadas como medicamentos antimitóticos, en particular para la quimioterapia de cánceres.

Estas composiciones contienen en este caso principios activos de otros medicamentos. Se citará principalmente su asociación con medicamentos... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I,

5 en la que

**(Ver fórmula)**

R2 representa un grupo 1-D, L- hidroximetilpropilamino; R6 representa un grupo benzilamino; y R9 representa un grupo isopropilo; y los isómeros ópticos o la mezcla racémica de los mismos; para usar para el tratamiento de un trastorno proliferativo

2 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que el trastorno proliferativo tratado es el cáncer.