COMPUESTOS Y FÁRMACOS DERIVADOS DE PIPERIDINA QUE CONTIENEN LOS COMPUESTOS COMO PRINCIPIO ACTIVO.

Un derivado de piperidina de fórmula (I): **Fórmula** en la que R es hidrógeno y n es 1

Campo Técnico

La presente invención se refiere a un derivado de piperidina.

Más específicamente, la presente invención se refiere a 5

(1) un derivado de piperidina de fórmula (I)

en la que R es hidrógeno y n es 1

(2) un método para la preparación del mismo,

(3) una composición que lo comprende como un principio activo, 10

(4) un compuesto de fórmula (III):

que es útil como un intermedio para la preparación del compuesto de fórmula (I) y

(5) un método para la preparación del mismo.

Antecedentes de la Técnica 15

Adenosin 3',5'-monofosfato cíclico (AMPc) y guanosin 3',5'-monofosfato cíclico (GMPc) como moléculas de transducción de señal intracelular (segundos mensajeros) se degradan por un grupo de hidrolasas generalmente denominadas fosfodiesterasa (PDE) en 5'-AMP y 5'-GMP inactivos, respectivamente.

Las isocimas de PDE que los inactivan no están presentes de forma uniforme in vivo sino que se distribuyen in vivo teniendo una localización específica de órgano mostrando diferencias, por ejemplo, en distribución celular y 20 distribución tisular.

Hasta la fecha, se ha confirmado la presencia de 11 familias de PDE1 a PDE11 (véase Current Opinion in Cell Biology, 12, 174-179(2000)).

Entre estas PDE, PDE4 está presente en diversas células tales como células de músculo liso de las vías respiratorias, células epiteliales, células inflamatorias (macrófagos, neutrófilos y eusinófilos) y linfocitos T, etc. y 25 controla las funciones celulares mediante la regulación del nivel de AMPc intracelular de estas células. Por otro lado, otras PDE tales como PDE5, etc. están presentes en, por ejemplo, plaquetas, células de músculo cardiaco y células de músculo liso vascular y participan en el control del sistema de órganos circulatorios mediante la regulación del nivel de GMPC o AMPc intracelular.

Por lo tanto, se sabe que los inhibidores de PDE4 tienen actividad broncodilatadora, actividad antiinflamatoria, actividad inhibidora de la liberación de mediador, actividad inmunosupresora y similares, debido a que provocan la acumulación de AMPc intracelular mediante inhibición de la degradación de AMPc por PDE4.

En consecuencia, se considera que los agentes que inhiben específicamente PDE4 no muestran las actividades de inhibición de otras PDE tales como PDE5 en órganos circulatorios y son útiles en la prevención y/o 5 tratamiento de diversas enfermedades tales como enfermedades inflamatorias (por ejemplo, asma, enfermedad obstructiva del pulmón, sepsis, sarcoidosis, nefritis, hepatitis, enteritis, etc.), enfermedades diabéticas, enfermedades alérgicas (por ejemplo rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis de temporada, dermatitis atópica, etc.), enfermedades autoinmunes (por ejemplo colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, reumatismo, soriasis, esclerosis múltiple, enfermedad del colágeno, etc.), enfermedades oculares (por ejemplo conjuntivitis alérgica, conjuntivitis de 10 temporada, etc.), osteoporosis, fractura ósea, osteoartritis, obesidad, bulimia, depresión, enfermedad de Parkinson, demencia, lesión de reperfusión por isquemia, leucemia y SIDA (Exp. Opin. Invest. Drugs, 8,1301 -1325 (1999)), choque, enfermedades de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), etc.

Como inhibidores de la PDE4, por ejemplo, la memoria descriptiva del documento JP Hei 8-509731 (es decir, el documento W094/25437) describe que un compuesto de fórmula (A) 15

(en la que R1A representa H o alquilo C1-6; R2A representa alquilo C3-7, cicloalquilo C3-7, etc.; R3A representa COR4A, COCOR4A, etc.; R4A representa H, OR5A, NHOH, etc.; R5A representa H, alquilo C1-6, etc.; XA representa O, etc.; y YA representa O, etc.) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una actividad inhibidora de PDE4. 20

También, la memoria descriptiva del documento WO 93/19747, describe que un compuesto de fórmula (B)

(en la que R1B representa -(CR4BR5B)rBR6B etc., rB es de 1 a 6; cada uno de R4B y R5B representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-2; R6B representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C3-6, etc.; XB representa YBR2B, etc.; YB representa O, etc.; R2B representa metilo, etilo, etc.; X2B representa O, etc.; X3B representa 25 un átomo de hidrógeno, etc.; sB es de 0 a 4; R3B representa un átomo de hidrógeno, CN, etc.; X5B representa un átomo de hidrógeno, etc.; ZB representa CR8BR8BC(O)OR14B, CR8BR8BC(Y'B)NR10BR14B, etc.; R8B representa un átomo de hidrógeno, etc.; R10B representa un átomo de hidrógeno, OR8B, etc.; y R14B representa un átomo de hidrógeno, etc.) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una actividad inhibidora de PDE4.

Además, la memoria descriptiva del documento WO 93/19749 describe que un compuesto de la fórmula (C) 30

(en la que R1C representa -(CR4CR5C)rC6C, etc.; rC es de 1 a 6; cada uno de R4C y R5C representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-2; R6C representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C3-6, etc.; XC representa YCR2C etc.; Yc representa O, etc.; R2C representa metilo, etilo, etc.; X2C

representa O, etc.; X3C representa un átomo de hidrógeno etc.; X4C representa

etc.; R3C representa un átomo de hidrógeno, CN, etc.; X5C representa un átomo de hidrógeno, etc.; sC es de 0 a 4; Zc representa C(O) OR14C, C(Y'C)NR'10CR14C, etc.; R10C representa un átomo de hidrógeno OR8C, etc.; R8C representa un átomo de hidrógeno etc.; y R14C representa un átomo de hidrógeno etc.) o una sal farmacéuticamente aceptable del 5 mismo tiene una actividad inhibidora de PDE4.

El presente Solicitante presentó anteriormente una solicitud de patente sobre un derivado de piperidina de fórmula (D)

(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que se describen en el documento PCT/JP01/06861) y 10 una sal no tóxica del mismo y un inhibidor de PDE4 que lo comprende como un ingrediente activo (véase la memoria descriptiva del documento WO 02/14280). Particularmente, el ejemplo 2(9) en la solicitud de patente mundial describe el ácido 2-(4-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)- 4-cianopiperidin-1-il-acético de fórmula (E)

Descripción de la Invención 15

Para encontrar un compuesto que tenga una actividad inhibidora de PDE4, los presentes inventores han realizado estudios intensivos y descubrieron, como resultado, que los objetos pueden lograrse mediante el derivado de piperidina de fórmula (I) y por lo tanto se ha conseguido la presente invención.

El compuesto de fórmula (I), especialmente el ácido 2-(4-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-4-cianopiperidin-1-il)acético, monohidrato (abreviado como compuesto 1 en lo sucesivo) no se describe concretamente 20 en la solicitud mundial anterior, y es un compuesto absolutamente novedoso.

Además, los presentes inventores han descubierto un compuesto de fórmula (III), que es muy útil como un intermedio para la preparación del derivado de piperidina de fórmula (III), y se ha conseguido la presente invención.

La presente invención se refiere a

(1) ácido 2-(4-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-4-cianopiperidin-1-il)acético monohidrato de fórmula (I): 25

en la que R es hidrógeno, y n es 1;

(2) el compuesto de acuerdo con el apartado (1) anterior, que es ácido 2-(4-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-4-cianopiperidin-1-il)acético monohidrato,

(3) 4-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-4-cianopiperidina de fórmula (III) o una sal de adición de ácidos 5 de la misma,

(4) un método para la preparación de ácido 2-(4-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-4-cianopiperidin-1-il)acético·monohidrato, que comprende realizar la recristalización en un disolvente de alcohol mezclado opcionalmente con agua y/o uno o más disolventes orgánicos, 10

(5) el uso de un ácido 2-(4-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-4-cianopiperidin-1-il)acético monohidrato para preparar un agente preventivo y/o terapéutico para enfermedades inflamatorias, enfermedades diabéticas,... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de piperidina de fórmula (I):

en la que R es hidrógeno y n es 1.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido 2-(4-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-4-cianopiperidin-1-il)acético monohidrato. 5

3. 4-(3-Ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-4-cianopiperidina de fórmula (III) o una sal de adición de ácidos de la misma.

4. Un método para la preparación de ácido 2-(4-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-4-cianopiperidin-1-il)acético monohidrato que comprende realizar la recristalización en un disolvente de alcohol opcionalmente 10 mezclado con agua y/o uno o más disolventes orgánicos.

5. Uso de un ácido 2-(4-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-4-cianopiperidin-1-il)acético monohidrato para preparar un agente preventivo y/o terapéutico para enfermedades inflamatorias, enfermedades diabéticas, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, enfermedades oculares, osteoporosis, fractura ósea, osteoartritis, obesidad, bulimia, depresión, enfermedad de Parkinson, demencia, lesión de reperfusión por isquemia, 15 leucemia, SIDA, choque, enfermedades de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS).

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la enfermedad inflamatoria es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sepsis, sarcoidosis, nefritis, hepatitis o enteritis.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la enfermedad alérgica es rinitis alérgica o dermatitis atópica. 20

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la enfermedad autoinmune es colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, reumatismo, psoriasis, esclerosis múltiple o enfermedad de colágeno.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, el que la enfermedad ocular es conjuntivitis alérgica o conjuntivitis estacional.