COMPUESTOS ORGÁNICOS.

Un compuesto de la Fórmula **Fórmula** en la que V, W, X, Y, R 1 ,

R 2 , R 3 , R 4 y p tienen los significados que conducen a un compuesto seleccionado del grupo, que consiste de los compuestos N-bencil-2-(4- (ciclopropilmetoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, N-bencil-2-(4-metoxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, N-bencil-2-(4- (2-ciclopropiletoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, 2-(4- (2-ciclopropiletoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-N-(4-fluorobencil)-4-metiltiazol-5- carboxamida, 2-(4- (2-ciclopropiletoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida, N-(4-fluorobencil)-2-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, N-bencil-2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-1H-imidazol-5- carboxamida, 2-(4carboxamida, (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-imidazol-5- N-bencil-2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-1,4-dimetil-1H-imidazol-5- carboxamida, 2-(4-metoxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida, 4-metil-2-(2-oxo-4-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metoxi) piridin-1(2H-il)-N-(piridin-3ilmetil)tiazol-5- carboxamida, 2-(4- (4-fluorobenciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida, N-(4-fluorobencil)-2-(4- (4-fluorobenciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, N-(3-fluorobencil)-2-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, N-(4-fluorofenetil)-2-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, N-(3,4-difluorobencil)-2-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, 2-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-(piridin-4-ilmetil)tiazol-5- carboxamida, 2-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-((5-metilpirazin-2-il)metil)tiazol-5- carboxamida, 2-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-(oxazol-2-ilmetil) tiazol-5- carboxamida, 5-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiofeno-2- carboxamida, N-bencil-2-(4- (4-fluorobenciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, N-bencil-2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, N-bencil-2-(5-(benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, N-bencil-4-metil-2-(2-oxo-5-(trifluorometil) piridin-1 (2H)-il)tiazol-5- carboxamida, N-bencil-4-metil-2-(2-oxo-3-(trifluorometil) piridin-1 (2H)-il)tiazol-5- carboxamida, N-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-(trifluorometil) piridin-1 (2H)-il)tiazol-5- carboxamida, N-bencil-2-(3-(benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, N-bencil-2-(5-(benciloxi)-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, N-bencil-2-(6-(benciloxi)-2-oxoquinolin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, N-bencil-4-metil-2-(2-oxopiridin-1 (2H)-il)tiazol-5- carboxamida, N-(4-fluorobencil)-4-metil-2-(2-oxopiridin-1 (2H)-il)tiazol-5- carboxamida, 2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-N-(4-fluorobencil)-4-metiltiazol-5- carboxamida, 4-metil-2-(2-oxopiridin-1 (2H)-il)-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida, 2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-N-(3,4-difluorobencil)-4-metiltiazol-5- carboxamida, N-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-(fenoximetil) piridin-1 (2H)-il)tiazol-5- carboxamida, N-bencil-5-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-metilfuran-2- carboxamida, 5-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-N-(4-fluorobencil)-3-metiltiofeno-2- carboxamida, 5-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-N-(3-fluorobencil)-3-metiltiofeno-2- carboxamida, 4-metil-2-(2-oxo-4-(trifluorometil) piridin-1 (2H)-il)-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida, 2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida, N-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-(piridin-3-ilmetoxi) piridin-1 (2H)-il)tiazol-5- carboxamida, N-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-(piridin-2-ilmetoxi) piridin-1 (2H)-il) tiazol-5- carboxamida, N-bencil-2-(3-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, N-bencil-2-(5-hidroxi-1-oxoisoquinolin-2(H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, N-bencil-2-(6-hidroxi-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, N-bencil-5-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-metiltiofeno-2- carboxamida, N-bencil-2-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, 5-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-metil-N-(pridin-3-ilmetil)tiofeno-2- carboxamida, N-(4-fluorobencil)-5-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-metiltiofeno-2- carboxamida, N-(3-fluorobencil)-5-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-metiltiofeno-2- carboxamida, 2-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida, N-bencil-5-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-metiltiofeno-2- carboxamida, N-bencil-5-(4- (2-ciclopropiletoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-metiltiofeno-2- carboxamida, N-bencil-3-metil-5-(2-oxo-4-(4- (trifluorometil) benciloxi) piridin-1 (2H)-il)tiofeno-2- carboxamida, N-bencil-5-(4- (4-fluorobenciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-metiltiofeno-2- carboxamida, N-bencil-3-metil-5-(2-oxo-4-fenetoxipiridin-1 (2H)-il)tiofeno-2- carboxamida, N-bencil-5-(4- (ciclopropilmetoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-metiltiofeno-2- carboxamida, N-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metoxi) piridin-1 (2H)-il)tiazol-5- carboxamida, N-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-(4carboxamida, (trifluorometil)benciloxi) piridin-1 (2H)-il)tiazol-5- N-bencil-2-(4- (ciclopentilmetoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, N-(3,4-difluorobencil)-2-(4-metoxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, N-bencil-4-metil-2-(4-metil-2-oxopiridin-1 (2H)-il)tiazol-5- carboxamida, N-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-(tiazol-4-ilmetoxi) piridin-1 (2H)-il)tiazol-5- carboxamida, N-bencil-4-metil-2-(4- ((5-metilisoxazol-3-il)metoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)tiazol-5- carboxamida, N-bencil-2-(4- ((2-isopropiltiazol-4-il)metoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, N-bencil-4-metil-2-(4carboxamida, ((2-metiltiazol-4-il)metoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)tiazol-5- 2-(4- ((1,2,4-oxadiazol-3-il)metoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-N-bencil-4-metiltiazol-5- carboxamida, N-bencil-2-(4- ((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, 2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-((3-metiltiofen-2-il)metil)tiazol-5- carboxamida, 2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-((5-metilpirazin-2-il)metil)tiazol-5- carboxamida, 2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-(oxazol-2-ilmetil)tiazol-5- carboxamida, 2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-((5-metil-2-(trifluorometil)furan-3il)metil)tiazol-5- carboxamida, 2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-(tiazol-2-ilmetil)tiazol-5- carboxamida, 2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-((5-metiltiofen-2-il)metil)tiazol-5- carboxamida, 2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-((4-metiltiofen-2-il)metil)tiazol-5- carboxamida, 2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-N-((1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metil)-4-metiltiazol-5- carboxamida, 2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N- ((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)tiazol-5- carboxamida, 2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N- ((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)tiazol-5carboxamida, 2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-((2-metiltiazol-4-il)metil)tiazol-5- carboxamida, N-((1H-pirazol-3-il)metil)-2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, 2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-N-((6-cloropiridin-3-il)metil)-4-metiltiazol-5- carboxamida, 2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-((6-(trifluorometil) piridin-3-il)metil)tiazol-5- carboxamida, 2-(4carboxamida y (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-((5-metilfuran-2-il)metil)tiazol-5- 3-((2-(4-metoxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5-carboxamido)metil) piridina 1-óxido, en cada caso en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con el campo de inhibidores de estearoil-CoA desaturasa y usos de tales compuestos en el tratamiento y/o prevención de varias enfermedades humanas mediadas por enzimas de 5 estearoil-CoA desaturasa (SCD).

ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN

Las enzimas desaturasa acilo catalizan la formación de un enlace doble en ácidos grasos derivados de fuentes de alimentación o síntesis de novo en el hígado. En los mamíferos, por lo menos existen tres desaturasas de ácido graso, cada una con especificidad diferente: delta-9, delta-6, y delta-5, que introduce un enlace doble en las 10 posiciones 9-10, 6-7, y 5-6 respectivamente.

Las estearoil-CoA desaturasas (SCD) actúan con cofactores (otros agentes) tal como NADPH, citocromo b5, reductasa citocromo b5, Fe, y O2 molecular para introducir un enlace doble en la posición C9-C10 (delta 9) de ácidos grasos saturado, cuando se conjuga con la Coenzima A (CoA). Los sustratos preferidos son palmitoil-CoA (16:0) y estearoil- CoA (18:0), que se convierten a palmitoleoil-CoA (16:1) y oleil-CoA (18:1), respectivamente. Los 15 ácidos grasos monoinsaturados resultantes son sustratos para el metabolismo adicional mediante elongasas de ácido graso o incorporación en fosfolípidos, triglicéridos, y ésteres de colesterol. Se ha clonado un número de genes SCD de mamífero. Por ejemplo, se han identificado dos genes en humanos (hSCD1 y hSCD5) y se han aislado de ratón cuatro genes SCD (SCD1, SCD2, SCD3, y SCD4). Aunque se ha conocido la función bioquímica básica del SCD en ratas y ratones desde 1970 (Jeffcoat, R. et al., Eur. J. Biochem. (1979), Vol. 101, No.2, pp. 439-445; de 20 Antueno, R. et al., Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285-290), solo recientemente se ha implicado directamente en procesos de enfermedad humana.

Los dos genes humanos SCD se han descrito previamente: hSCD1 por Brownlie et al., solicitud de patente publicada PCT, WO 01/62954, y hSCD2, solicitud de patente publicada PCT, WO 02/26944.

A la fecha, la única molécula pequeña, compuestos similares a fármacos conocidos que inhiben o modulan 25 específicamente la actividad de SCD se encuentran en las siguientes solicitudes de patente publicadas PCT: WO 06/034338, WO 06/034446, WO 06/034441, WO 06/034440, WO 06/034341, WO 06/034315, WO 06/034312, WO 06/034279, WO 06/014168, WO 05/011657, WO 05/011656, WO 05/011655, WO 05/011654 y WO 05/011653. También se han descrito inhibidores SCD en Zhao et al., Biorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, y solicitudes de patente publicadas PCT WO 06/130986 y WO 07/009236. 30

Antes del descubrimiento de los anteriores compuestos, solo se han utilizado ciertos hidrocarburos de cadena larga, análogos de sustrato de ácido esteárico, para estudiar la actividad SCD. Los ejemplos conocidos incluyen ácidos tia-grasos, ácidos grasos ciclopropenoides, y ciertos isómeros de ácido linoleico conjugados. Específicamente, se considera que el ácido linoleico conjugado cis-12, trans-10 inhibe la actividad de la enzima SCD y reduce la abundancia de mARN SCD1, aunque el isómero cis-9, trans-11 de ácido linoleico conjugado no tiene 35 esta actividad biológica. También se sabe que los ácidos grasos ciclopropenoides, tal como aquellos encontrados en semillas de algodón y esterculia, inhiben la actividad SCD. Por ejemplo, el ácido estercúlico (ácido 8-(2 octilciclopropenil) octanoico) y el ácido malválico (ácido 7-(2-oclilciclopropenil) heptanoico) son derivados C18 y C16 de ácidos grasos esterculoilo y malvaloilo, respectivamente, que tienen anillos ciclopropeno en su posición C9-C10. Estos agentes se pueden acoplar a CoA para actuar como inhibidores y se considera que inhiben la actividad 40 enzimática SCD mediante interacción directa con el complejo de enzima, que inhibe así la desaturación delta- 9. Otros agentes que pueden inhibir la actividad SCD incluyen ácidos tia-grasos, tal como ácido 9-tiasteárico (también llamado ácido 8-noniltiooctanoico) y otros ácidos grasos con un grupo funcional tioéster.

Existe una gran necesidad no satisfecha de inhibidores de molécula pequeña de la actividad de la enzima SCD porque ahora hay una fuerte evidencia de que la actividad del SCD está implicada directamente en procesos 45 de enfermedad humana comunes: Ver por ejemplo, Attie, A.D. et al., "Relationship between desaturase estearoil-CoA activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia", J. Lipid Res. (2002), Vol. 43, No. 11, pp. 1899-907; Cohen, P. et al., "Role for desaturase estearoil-CoA-1 in leptin mediated weight loss", Science (2002), Vol. 297, No. 5579, pp. 240-3, Ntambi, J. M. et al., "Loss of desaturase estearoil-CoA-1 function protects mice against adiposity", Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2002), Vol. 99, No. 7, pp. 11482-6, Gutierrez-Juarez, R. et al. 50 "Critical role of estearoil CoA desaturase-1 (SCD1) in the onset of diet-induced hepatic insulin resistance", J. Clin. Invest. (2006), Vol 116, No. 6, pp. 1686-95, Dobrzyn A. and Dobrzyn P. "Estearoil-CoA desaturase - a new player in skeletal muscle metabolism regulation", J. Physiol Pharmacol. (2006), Vol 57 Suppl 10, pp. 31-42, Sampath, H. et al.,

"Estearoil-CoA-1 desaturase mediates the pro-lipogenic effects of dietary saturated fat", J. Biol. Chem., (2007), Vol. 282, No. 4, pp 2483-93, Xu H. et al., "Hepatic knockdown of estearoil-CoA desaturase 1 via RNA interference in obese mice decreases lipid content and changes fatty acid composition", Front. Biosci. (2007), Vol. 12, pp 3781-94.

La presente invención resuelve este problema al presentar nuevas clases de compuestos como fármacos que son útiles en la modulación de la actividad SCD y regulación de los niveles de lípido, especialmente niveles de 5 lípido en plasma, y que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por SCD tales como enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos de metabolismo de lípidos, especialmente enfermedades relacionadas con niveles de lípido elevados, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona derivados heterocíclicos que modulan la actividad de estearoil-CoA 10 desaturasa.

De acuerdo con lo anterior, en un aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula (I):

en la que V, W, X, Y, R1, R2, R3, R4 y p tienen los significados que conducen a un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos 15

N-bencil-2-(4- (ciclopropilmetoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

N-bencil-2-(4-metoxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

N-bencil-2-(4- (2-ciclopropiletoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

2-(4- (2-ciclopropiletoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-N-(4-fluorobencil)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

2-(4- (2-ciclopropiletoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazote-5- carboxamida, 20

N-(4-fluorobencil)-2-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

N-bencil-2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-1H-imidazol-5- carboxamida,

2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-imidazol-5- carboxamida,

N-bencil-2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-1,4-dimetil-1H-imidazol-5- carboxamida,

2-(4-metoxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida, 25

4-metil-2-(2-oxo-4-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metoxi) piridin-1 (2H)-il)-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida,

2-(4- (4-fluorobenciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida,

N-(4-fluorobencil)-2-(4- (4-fluorobenciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

N-(3-fluorobencil)-2-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, 30

N-(4-fluorofenetil)-2-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

N-(3,4-difluorobencil)-2-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

2-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-(piridin-4-ilmetil)tiazol-5- carboxamida,

2-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-((5-metilpirazin-2-il)metil)tiazol-5- carboxamida,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la Fórmula

en la que V, W, X, Y, R1, R2, R3, R4 y p tienen los significados que conducen a un compuesto seleccionado del grupo, que consiste de los compuestos N-bencil-2-(4- (ciclopropilmetoxi)-2-oxopiridin-1 5 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

N-bencil-2-(4-metoxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

N-bencil-2-(4- (2-ciclopropiletoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

2-(4- (2-ciclopropiletoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-N-(4-fluorobencil)-4-metiltiazol-5- carboxamida, 10

2-(4- (2-ciclopropiletoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida,

N-(4-fluorobencil)-2-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

N-bencil-2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-1H-imidazol-5- carboxamida,

2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-imidazol-5- 15 carboxamida,

N-bencil-2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-1,4-dimetil-1H-imidazol-5- carboxamida,

2-(4-metoxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida,

4-metil-2-(2-oxo-4-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metoxi) piridin-1(2H-il)-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida, 20

2-(4- (4-fluorobenciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida,

N-(4-fluorobencil)-2-(4- (4-fluorobenciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

N-(3-fluorobencil)-2-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, 25

N-(4-fluorofenetil)-2-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

N-(3,4-difluorobencil)-2-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

2-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-(piridin-4-ilmetil)tiazol-5- carboxamida,

2-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-((5-metilpirazin-2-il)metil)tiazol-5- carboxamida, 30

2-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-(oxazol-2-ilmetil) tiazol-5- carboxamida,

5-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiofeno-2- carboxamida,

N-bencil-2-(4- (4-fluorobenciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

N-bencil-2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

N-bencil-2-(5-(benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

N-bencil-4-metil-2-(2-oxo-5-(trifluorometil) piridin-1 (2H)-il)tiazol-5- carboxamida,

N-bencil-4-metil-2-(2-oxo-3-(trifluorometil) piridin-1 (2H)-il)tiazol-5- carboxamida, 5

N-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-(trifluorometil) piridin-1 (2H)-il)tiazol-5- carboxamida,

N-bencil-2-(3-(benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

N-bencil-2-(5-(benciloxi)-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

N-bencil-2-(6-(benciloxi)-2-oxoquinolin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

N-bencil-4-metil-2-(2-oxopiridin-1 (2H)-il)tiazol-5- carboxamida, 10

N-(4-fluorobencil)-4-metil-2-(2-oxopiridin-1 (2H)-il)tiazol-5- carboxamida,

2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-N-(4-fluorobencil)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

4-metil-2-(2-oxopiridin-1 (2H)-il)-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida,

2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-N-(3,4-difluorobencil)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

N-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-(fenoximetil) piridin-1 (2H)-il)tiazol-5- carboxamida, 15

N-bencil-5-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-metilfuran-2- carboxamida,

5-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-N-(4-fluorobencil)-3-metiltiofeno-2- carboxamida,

5-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-N-(3-fluorobencil)-3-metiltiofeno-2- carboxamida,

4-metil-2-(2-oxo-4-(trifluorometil) piridin-1 (2H)-il)-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida,

2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida, 20

N-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-(piridin-3-ilmetoxi) piridin-1 (2H)-il)tiazol-5- carboxamida,

N-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-(piridin-2-ilmetoxi) piridin-1 (2H)-il) tiazol-5- carboxamida,

N-bencil-2-(3-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

N-bencil-2-(5-hidroxi-1-oxoisoquinolin-2(H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

N-bencil-2-(6-hidroxi-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, 25

N-bencil-5-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-metiltiofeno-2- carboxamida,

N-bencil-2-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

5-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-metil-N-(pridin-3-ilmetil)tiofeno-2- carboxamida,

N-(4-fluorobencil)-5-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-metiltiofeno-2- carboxamida,

N-(3-fluorobencil)-5-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-metiltiofeno-2- carboxamida, 30

2-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida,

N-bencil-5-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-metiltiofeno-2- carboxamida,

N-bencil-5-(4- (2-ciclopropiletoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-metiltiofeno-2- carboxamida,

N-bencil-3-metil-5-(2-oxo-4-(4- (trifluorometil) benciloxi) piridin-1 (2H)-il)tiofeno-2- carboxamida,

N-bencil-5-(4- (4-fluorobenciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-metiltiofeno-2- carboxamida, 5

N-bencil-3-metil-5-(2-oxo-4-fenetoxipiridin-1 (2H)-il)tiofeno-2- carboxamida,

N-bencil-5-(4- (ciclopropilmetoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-3-metiltiofeno-2- carboxamida,

N-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metoxi) piridin-1 (2H)-il)tiazol-5- carboxamida,

N-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-(4- (trifluorometil)benciloxi) piridin-1 (2H)-il)tiazol-5- 10 carboxamida,

N-bencil-2-(4- (ciclopentilmetoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

N-(3,4-difluorobencil)-2-(4-metoxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

N-bencil-4-metil-2-(4-metil-2-oxopiridin-1 (2H)-il)tiazol-5- carboxamida,

N-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-(tiazol-4-ilmetoxi) piridin-1 (2H)-il)tiazol-5- carboxamida, 15

N-bencil-4-metil-2-(4- ((5-metilisoxazol-3-il)metoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)tiazol-5- carboxamida,

N-bencil-2-(4- ((2-isopropiltiazol-4-il)metoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

N-bencil-4-metil-2-(4- ((2-metiltiazol-4-il)metoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)tiazol-5- 20 carboxamida,

2-(4- ((1,2,4-oxadiazol-3-il)metoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-N-bencil-4-metiltiazol-5- carboxamida,

N-bencil-2-(4- ((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, 25

2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-((3-metiltiofen-2-il)metil)tiazol-5- carboxamida,

2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-((5-metilpirazin-2-il)metil)tiazol-5- carboxamida,

2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-(oxazol-2-ilmetil)tiazol-5- carboxamida, 30

2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-((5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il)metil)tiazol-5- carboxamida,

2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-(tiazol-2-ilmetil)tiazol-5- carboxamida,

2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-((5-metiltiofen-2-il)metil)tiazol-5- carboxamida, 35

2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-((4-metiltiofen-2-il)metil)tiazol-5- carboxamida,

2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-N-((1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metil)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N- ((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)tiazol-5- carboxamida,

2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N- ((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)tiazol-5- 5 carboxamida,

2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-((2-metiltiazol-4-il)metil)tiazol-5- carboxamida,

N-((1H-pirazol-3-il)metil)-2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5- carboxamida, 10

2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-N-((6-cloropiridin-3-il)metil)-4-metiltiazol-5- carboxamida,

2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-((6-(trifluorometil) piridin-3-il)metil)tiazol-5- carboxamida,

2-(4- (benciloxi)-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-((5-metilfuran-2-il)metil)tiazol-5- 15 carboxamida y

3-((2-(4-metoxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-4-metiltiazol-5-carboxamido)metil) piridina 1-óxido,

en cada caso en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 1 de la Fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, como 20 ingrediente activo y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en la reivindicación 1 de la Fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de insulina, un derivado o imitador de insulina, un secretagogo de insulina, un 25 ligando del receptor sulfonilúrea insulinotrópico, un ligando PPAR, una insulina, sensibilizador, una biguanida, un inhibidor alfa-glucosidasa, GLP-1, un análogo o imitador GLP-1, un inhibidor DPPIV, un inhibidor reductasa HMG-CoA, un inhibidor sintasa escualeno, un ligando FXR o LXR, colestiramina, un fibrato, ácido nicotínico o aspirina.

4. El uso de un compuesto como se define en la reivindicación 1 de la Fórmula I, en forma 30 libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por la inhibición de estearoil-CoA desaturasa, cuyo trastorno o enfermedad es síndrome metabólico, síndrome X, diabetes, resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa reducida, diabetes mellitus no dependiente de insulina, diabetes tipo II, diabetes tipo I, una complicación diabética, un trastorno de peso corporal, pérdida de peso o un índice de masa corporal o 35 enfermedad relacionada con leptina.

5. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 de la Fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para uso como un medicamento.