PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS ÓPTICAMENTE ACTIVOS.

Método de preparación de una mezcla de (±)3a,6,6,9a-tetrametil-dodecahidro-nafto[2,

1-b]furano (&8220;TDNF&8221;) que tiene una proporción de un isómero mayor del 50%, que comprende las etapas de: 1. hacer reaccionar un compuesto seleccionado de ácido (E,E)-homofarnésico y ácido (E)monociclohomofarnésico con un alcohol quiral de fórmula R*OH;

La presente invención se refiere a un método para preparar 3a,6,6,9a-tetrametildodecahidro-nafto-[2,1-b] furano ópticamente activo y a un 3a,6,6,9a-tetrametildodecahidro-nafto[2,1-b] furano ópticamente activo preparado de esta manera.

El (-)-(3aR, 5aS, 9aS, 9bR)-3a,6,6,9atetrametildodecahidro-nafto-[2,1-b] furano es un odorante natural de ámbar gris ampliamente utilizado en perfumería. Por conveniencia, el compuesto será referido en lo adelante como “TDNF”, siendo designados los diferentes isómeros como (+)-TDNF, (-)-TDNF y (rac)-TDNF. El (-)-TDNF se puede obtener mediante la transformación química del producto natural esclareol (Perfumer & Flavorist 2004, vol. 29, marzo/abril, pág. 34). Este producto está sometido a fluctuaciones de suministro según la cosecha y su escasez conduce a precios elevados. Esto ha conducido a la búsqueda de procesos totalmente sintéticos para la preparación de (-)-TDNF.

Se han descrito procesos completamente sintéticos para (rac)-TDNF, por ejemplo, la síntesis a partir de dihidro-β-ionona

[G. Büchi, H. Wüest, Helv. Chim. Acta 1989, 72, 996].

Como el (-)-TDNF se describe que es más ambarino tanto como de dos a tres veces más potente que (+)-TDNF (Perfumer & Flavorist 2004, vol. 29, marzo/abril, pág. 34), resulta de gran importancia un proceso sintético en el que se obtenga un TDNF de calidad enriquecido en (-)-TDNF. Esto se ha conseguido por resolución óptica clásica de ácido [(lR,S,2R,S,4aS,R,8aS,R)-2hidroxi-2,5,5,8a-tetrametildecahidronaftaleno-l-il]acético racémico utilizando aminas quirales como agentes de resolución. Asanuma y otros describen la resolución óptica utilizando 1-aril-etilaminas como agente de resolución óptica [G. Asanuma, Y. Tamai, Solicitud de Patente Europea 550889 (1993)], Koga y otros, Uso de 1,3-aminoalcoholes como agentes de resolución (Tetrahedron Asymmetry 1998, 9, 3819) y Huboux aplicó (R,R)-seudoefedrina como auxiliar quiral

(A. Huboux, Solicitud de Patente Internacional PCT WO 2004013069, 12.2.2004).

Sin embargo, estos procedimientos sufren de la desventaja de un bajo rendimiento de obtención de (-)-TDNF, que es de 50% como máximo, ya que el (+)-TDNF separado es menos interesante como ingrediente de fragancias.

Por lo tanto, existe la necesidad de un procedimiento más eficiente capaz de proporcionar TDNF ópticamente enriquecido.

Se ha descubierto ahora que es posible preparar TDNF que tiene más del 50% de un isómero deseado, particularmente del isómero (-)-deseado. Por lo tanto, la presente invención da a conocer un método de preparación de una mezcla de TDNF que tiene una proporción de un isómero mayor de 50%, que comprende las etapas de:

1. hacer reaccionar un compuesto seleccionado de ácido (E,E)-homofarnésico y ácido (E)-monociclohomofarnésico con un alcohol quiral de fórmula R*OH;

2. hacer reaccionar el resultado de la etapa 1 con un ácido para formar uno de los compuestos de fórmula V

3. hacer reaccionar el resultado de la etapa 2 con un agente reductor, para formar un alcohol; y

4. tratar el alcohol de la etapa 3 con un ácido para formar compuestos de las fórmulas VI y VII

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

La presente invención da a conocer además una mezcla de TDNF, en la que la proporción de uno de los isómeros es superior al 50%.

El ácido (E,E)-homofarnésico [ácido (E,E)-4,8,12trimetil-trideca-3,7,ll-trienoico] se puede preparar, por ejemplo, tal como se describe en: K. Ishihara, H. Ishibashi, H. Yamamoto, Hisashi, J. Am. Chim. Soc. 2002, 124, 3647-3655; A. Saito, H. Matsushita, H. Kaneko, Chem. Lett. 1984, 4, 591-594.

El ácido (E)-monociclohomofarnésico [ácido (E)-4-metil6-(2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enilo)-hex-3-enoico] se puede preparar, por ejemplo, tal como se describe en: R.L. Snowden, J.C. Eichenberger, W. Giersch, W. Thommen, K.H. Schulte-Elte, Helv. Chim. Acta 1993, 76, 1608-1618.

El alcohol quiral R*OH puede ser cualquier alcohol quiral conocido en la técnica. La naturaleza del procedimiento dicta que el grupo R* no debe ser demasiado grande y la persona experta puede seleccionar fácilmente un grupo R* adecuado. Los alcoholes quirales preferentes para el uso en la presente invención tienen la fórmula general:

**(Ver fórmula)**

en la que:

R1, R2 y R3 se seleccionan de forma individual de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquenilo, alquilcicloalquenilo, arilo, alquilarilo, alquenilarilo, arilalquilo, arilalquenilo y fracciones cíclicas de estos tipos que comprenden además, como mínimo, un heteroátomo tal como N, O, S, Si, R1, R2 y R3 siendo opcionalmente sustituidos, como mínimo, por un sustituyente, tal como OH, CHO, CO2H, CO2R4, CONH2, CONHR5, CONR5R6, NO2, CN, en la que R4, R5 y R6 son independientemente alquilo C1-C6; con la condición de que los residuos R1, R2 y R3 son diferentes. Lo más preferente es que R1 = H, R2 y R3 tienen el significado tal como se describe anteriormente.

Se ha descubierto que algunos de los productos de reacción del ácido (E,E)-homofarnésico y ácido (E)monociclohomofarnésico con un alcohol quiral de fórmula R*OH, tal como se describe anteriormente, son compuestos nuevos en su propio derecho. Por lo tanto, la presente invención también da a conocer un compuesto seleccionado del grupo que comprende los compuestos de fórmula III y fórmula IV:

**(Ver fórmula)**

en las que R* es el residuo de un alcohol quiral R*OH.

Entre los ejemplos típicos de dichos compuestos se incluyen aquellos preparados en los ejemplos 1, 2, 6 y 7 más adelante.

La presente invención también da a conocer el uso de un compuesto de fórmula III o de fórmula IV como intermediario para preparar una mezcla de TDNF, en la que la proporción de (-)-TDNF es superior al 50%. La presente invención también da a conocer el uso de un compuesto de fórmula III o de fórmula IV como intermediario para preparar una mezcla de TDNF, en la que la proporción (+)-TDNF es superior al 50%.

La ciclación del éster resultante se lleva a cabo mediante la reacción con un ácido. Entre los ejemplos de agentes de ciclación adecuados se incluyen ácidos minerales, ácidos orgánicos y ácidos de Lewis. Entre los ejemplos de ácidos minerales adecuados se incluyen ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácidos perclóricos, heteropoliácidos tales como H3[P(W3O1O)4], resinas ácidas tales como DowexTM 50 o AmberlystTM . Entre los ejemplos de ácidos protónicos adecuados se incluyen ácidos de hidrohaluros tales como cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno. Entre los ejemplos de ácidos orgánicos se incluyen ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y ácido clorosulfónico. Estos ácidos nombrados son sólo a modo de ejemplo. También es posible usar mezclas de los ácidos mencionados anteriormente.

inerte. La selección de un disolvente adecuado es conocida dentro de la experiencia de la técnica, pero entre los ejemplos adecuados se incluyen el éter de petróleo, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano y tricloroetano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y nitrobenceno, éteres tales como éter dietílico, metil terbutil éter y tetrahidrofurano, ésteres, hidrocarburos que contienen nitrógeno tales como nitrometano, nitropropano y acetonitrilo.

La transformación del éster quiral obtenido de la segunda etapa a alcohol se realiza con un agente reductor. Cualquier agente reductor que sea capaz de realizar la transformación deseada puede ser utilizado y la persona experta será capaz de identificar fácilmente un agente reductor adecuado. Entre los ejemplos no limitantes de agentes reductores se encuentran fuentes de hidruro tales como hidruro de aluminio y litio, borohidruro sódico, Red-Al y silanos. La reducción se lleva a cabo en un disolvente inerte, la selección del cual será evidente para una persona experta en la técnica.

La segunda ciclación necesaria para preparar TDNF se lleva a cabo en primer lugar haciendo reaccionar el producto de la primera ciclación descrito anteriormente con un agente reductor para formar un alcohol, y en segundo lugar haciendo reaccionar este alcohol con un ácido para provocar la ciclación....

1. Método de preparación de una mezcla de (±)3a,6,6,9a-tetrametil-dodecahidro-nafto[2,1-b]furano (“TDNF”) que tiene una proporción de un isómero mayor del 50%, que comprende las etapas de:

1. hacer reaccionar un compuesto seleccionado de ácido (E,E)-homofarnésico y ácido (E)monociclohomofarnésico con un alcohol quiral de fórmula R*OH;

2. hacer reaccionar el resultado de la etapa 1 con un ácido para formar uno de los compuestos de fórmula V

3. hacer reaccionar el resultado de la etapa 2 con un agente reductor, para formar un alcohol; y

4. tratar el alcohol de la etapa 3 con un ácido para formar compuestos de las fórmulas VI y VII

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

2. Método, según la reivindicación 1, en el que el alcohol quiral R*OH es de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que: R1, R2 y R3 se seleccionan de forma individual de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquenilo, alquilcicloalquenilo, arilo, alquilarilo, alquenilarilo, arilalquilo, arilalquenilo y fracciones cíclicas de estos tipos que comprenden, como mínimo, un heteroátomo seleccionado preferentemente

entre N, O, S, Si, R1, R2 y R3 que comprenden opcionalmente además, como mínimo, un sustituyente seleccionado preferentemente entre OH, CHO, CO2H, CO2R4, CONH2, CONHR5, CONR5R6, NO2, CN, en la que R4, R5 y R6 son independientemente alquilo C1-C6; con la condición de que los residuos R1, R2 y R3 son diferentes.

3. Compuesto seleccionado del grupo que comprende los compuestos de fórmula III y fórmula IV:

**(Ver fórmula)**

en las que R* es el residuo de un alcohol quiral R*OH.

4. Compuesto, según la reivindicación 3, en el que el alcohol quiral se selecciona entre los compuestos de la fórmula

en la que: R1, R2 y R3 se seleccionan de forma individual de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquenilo, alquilcicloalquenilo, arilo, alquilarilo, alquenilarilo, arilalquilo, arilalquenilo y fracciones cíclicas de estos tipos que comprenden, como mínimo, un heteroátomo seleccionado preferentemente entre N, O, S, Si, R1, R2 y R3 que comprenden opcionalmente además, como mínimo, un sustituyente seleccionado preferentemente entre OH, CHO, CO2H, CO2R4, CONH2, CONHR5, CONR5R6, NO2, CN, en la que R4, R5 y R6 son independientemente alquilo C1-C6; con la condición de que los residuos R1, R2 y R3 son diferentes.

5. Uso de un compuesto según la reivindicación 3 como intermediario para preparar una mezcla de TNDF, en el que la proporción de (-)-TNDF es mayor del 50%.

6. Uso de un compuesto según la reivindicación 3 como intermediario para preparar una mezcla de TNDF, en el que la proporción de (+)-TNDF es mayor del 50%.