COMPUESTOS DE HETEROARILO ÚTILES COMO INHIBIDORES DE ENZIMAS DE ACTIVACIÓN E1.

Un compuesto de fórmula (1): **Fórmula** o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo,

en la que5 : El Anillo A es un anillo heteroarilo de 6 elementos que contiene nitrógeno, opcionalmente condensado a un anillo arilo, heteroarilo, cicloalifático o heterocíclico de 5 ó 6 elementos, en el que uno o ambos anillos está opcionalmente sustituido y un átomo de nitrógeno del anillo está opcionalmente oxidado; W es -CH2-, -CHF-, -CF2-, -CH(R1)-, -CF(R1), -NH-, -N(R1)-, -O-, -S-, o - NHC(O)-; R1 es alifático C1-4 o fluoroalifático C1-4; o R1 es una cadena alquileno C2-4 que está unida a una posición de anillo en el Anillo A para formar un anillo condensado de 5, 6, o 7 elementos, en el que la cadena alquileno está opcionalmente sustituida con C1-4 alifático, C1-4 fluoroalifático, =O, -CN, o -C(O)N(R4)2; X es -CH2-, -CHF-, -CF2-, -NH-, o -O-; Y es -O-, -S-, o -C(Rm)(Rn)-; Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, -CN, -N3, -OR5, - N(R4)2, -NR4CO2R6, -NR4C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -OC(O)R5, -OCO2R6, o un alifático C1-4 o fluoroalifático C1-4 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x, o -C(O)N(R4x)(R4y); o Ra y Rc conjuntamente forman un enlace; Rb se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, alifático C1-4, y fluoroalifático C1-4; Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, -CN, -N3, -OR5, -N(R4)2, - NR4CO2R6, -NR4C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -OC(O)R5, -OCO2R6, o un alifático C1-4 o fluoroalifático C1-4 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x, o -C(O)N(R4x)(R4y); o Ra y Rc conjuntamente forman un enlace; Rd se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, alifático C1-4, y fluoroalifático C1-4; Re es hidrógeno, o alifático C1-4; o Re, tomado conjuntamente con un Rf y los átomos de carbono que intervienen, forma un anillo espirocíclico de 3 a 6 elementos; o Rc, tomado conjuntamente con Rm y los átomos de carbono que intervienen, forma un anillo ciclopropano condensado, que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyent5 es independientemente seleccionados de flúor o alifático C1-4; Re'' es hidrógeno, o alifático C1-4; o Re'', tomado conjuntamente con Rm y los átomos de carbono que intervienen, forma un anillo ciclopropano condensado, que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o alifático C1-4; cada Rf es independientemente hidrógeno, flúor, alifático C1-4, o fluoroalifático C1-4; o dos Rf tomados conjuntamente forman =O; o dos Rf, tomados conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 elementos; o un Rf, tomado conjuntamente con Re y los átomos de carbono que intervienen, forma un anillo espirocíclico de 3 a 6 elementos; Rm es hidrógeno, flúor, -N(R4)2, o un grupo alifático C1-4 opcionalmente sustituido; o Rm y Rn conjuntamente forman =O o =C(R5)2; o Rm and Re, tomados conjuntamente con los átomos de carbono que intervienen, forman un anillo ciclopropano condensado, que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o alifático C1-4; o Rm y Re'', tomados conjuntamente con los átomos de carbono que intervienen, forman un anillo ciclopropano condensado, que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o alifático C1-4; Rn es hidrógeno, flúor, o un grupo alifático C1-4 opcionalmente sustituido; o Rm y Rn conjuntamente forman =O o =C(R5)2; cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterocíclico opcionalmente sustituido; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 elementos opcionalmente sustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0 - 2 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de N, O, y S; R4x es hidrógeno, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, o ar C6-10 alquilo C1-4, cuya porción arilo puede estar opcionalmente sustituida; R4y es hidrógeno, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, ar C6-10 alquilo C1-4, cuya porción arilo puede estar opcionalmente sustituida, o un anillo arilo, heteroarilo, o heterocíclico de 5 o 6 elementos opcionalmente sustituido; o R4x y R4y, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 elementos opcionalmente sustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0 - 2 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de N, O, y S; y cada R5 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterocíclico opcionalmente sustitui5 do; cada R5x es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, o un arilo C6-10 o ar C6-10 alquilo C1-4,opcionalmente sustituido; cada R6 es independientemente un grupo alifático, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; y 10 m es 1, 2, o 3

Campo de la invención

Esta invención se refiere a compuestos, composiciones y procedimientos para el tratamiento de varios trastornos, en particular, trastornos de proliferación celular, incluyendo 5 cánceres, y trastornos inflamatorios. En particular, la invención proporciona compuestos que inhiben la actividad de enzimas de activación de tipo E1.

Antecedentes de la invención

La modificación post–translacional de proteínas por medio de moléculas similares a ubiquitina (ubls) es un procedimiento regulador importante dentro de las células, que 10 desempeña funciones importantes en el control de muchos procedimientos biológicos incluyendo la división celular, señalización celular y respuesta inmune. Las ubls son proteínas pequeñas que están unidas de forma covalente a una lisina en una proteína diana a través de un enlace isopeptídico con una glicina C–terminal de la ubl. La molécula similar a ubiquitina altera la superficie molecular de la proteína diana y puede afectar a propiedades tales como 15 interacciones proteína – proteína, actividad enzimática, estabilidad y localización celular de la diana.

La ubiquitina y otras ubls se activan por medio de una enzima E1 específica que cataliza la formación de un intermedio de acil–adenilato con la glicina C–terminal de la ubl. La molécula ubl activada se transfiere después al residuo de cisteína catalítica dentro de la 20 enzima E1 a través de la formación de un intermedio de enlace de tioéster. El intermedio de E1–ubl y un asociado de E2, dando como resultado un intercambio de tioéster en el que la ubl se transfiere a la cisteína de sitio activo de E2. Después la ubl se conjuga a la proteína diana, bien directamente o junto con una ligasa de E3, a través de la formación de un enlace isopeptídico con el grupo amino de una cadena lateral de lisina en la proteína diana. 25

La consecuencia biológica de la modificación de ubl depende de la diana en cuestión. La ubiquitina es la ubl mejor caracterizada y una consecuencia de la modificación por ubiquitinación es la degradación de proteínas poli–ubiquitinadas por medio del proteasoma 26S. La ubiquitina se conjuga a sus proteínas diana a través de una cascada enzimática que implica su enzima de activación E1 específica, Uba1 (enzima de activación de ubiquitina, 30 abreviadamente en inglés, UAE), una enzima de conjugación de la familia de las E2, y una ligasa de ubiquitina bien de la clase RING o HECT de E3. Véase, Huang y col, Oncogene, 23: 1958–71 (2004). La especificidad de la diana se controla por medio de la combinación particular de las proteínas E2 y E3, conociéndose en la actualidad >40 E2 y >100 E3. Además de la ubiquitina, existen al menos 10 proteínas similares a ubiquitina, de las que se piensa que 35 cada una se activa por medio de una enzima de activación de E1 específica y se procesa a través de rutas de conjugación cadena abajo similares pero distintas. Otras ubls para las que se han identificado enzimas de activación de el incluyen Nedd8 (APPBP1–Uba3), ISG 15 (UBE1L) y la familia SUMO (Aos1–Uba2).

La ubl Nedd8 se activa por medio de la enzima de activación Nedd8 de heterodímero 5 (APPBP1–Uba3) (NAE) y se transfiere a una sola E2 (Ubc12), dando como resultado finalmente una ligadura a proteínas cullin. La function de neddilación es la activación de ligasas de ubiquitina basadas en cullin implicadas en la ubiquitinación y por lo tanto el rendimiento de muchas proteínas de ciclo celular y señalización celular, incluyendo p27 y I–κB. Véase Pan y col. Oncogene, 23: 1985–97 (2004). La ubl SUMO se activa por medio de la enzima de 10 activación SUMO de heterodímero (Aos1–Uba2) (SAE) y se transfiere a una sola E2 (Ubc9), seguido de la coordinación con múltiples ligasas de E3, dando como resultado finalmente la sumoilación de proteínas diana. La modificación de sumo puede afectar la localización celular de proteínas diana y las proteínas modificadas por elementos de la familia SUMO están implicadas en el transporte nuclear, transducción de señal y la respuesta al estrés. Véase 15 Seeler y Dejean, Nat Rev MoI Cell Biol. 4:690–9, (2003). La función de sumoilación incluye la activación de rutas de señalización celular (por ejemplo, citoquina, WNT, factor del crecimiento, y señalización de hormonas esteroides) implicadas en la regulación de la transcripción; al igual que las rutas implicadas en el control de la integridad genómica (por ejemplo, replicación de ADN, respuesta al daño, recombinación y reparación de ADN). Véase Muller y col. Oncogene, 20 23:1998–2006, (2004). Existen otras ubls (por ejemplo, ISG15, FAT10 Apg12p) cuyas funciones biológicas todavía se están investigando.

Una ruta particular de importancia que se regula a través de actividades de la enzima de activación E1 es la ruta de ubiquitina – proteasoma (UPP). Como se discute anteriormente, las enzimas UAE y NAE regulan la UPP en dos etapas diferentes en la cascada de 25 ubiquitinación. La UAE activa la ubiquitina en la primera etapa de la cascada, mientras que la NAE, a través de la activación de Nedd8, es responsable de la activación de las ligasas basadas en cullin, que a su vez se requieren para la transferencia final de ubiquitina a ciertas proteínas diana. Se requiere una ruta UPP funcional para el mantenimiento celular normal. La UPP desempeña una función central en el rendimiento de muchas proteínas reguladoras clave 30 implicadas en la transcripción, progresión del ciclo celular y apoptosis, todas las cuales son importantes en los estados de enfermedad, incluyendo células tumorales. Véase, por ejemplo, King y col., Science 274: 1652–1659 (1996); Vorhees y col., Clin. Cancer Res., 9: 6316 – 6325 (2003); y Adams y col., Nat. Rev. Cancer, 4: 349 – 360 (2004). Las células proliferantes son particularmente sensibles a la inhibición de la UPP. Véase, Drexler, Proc. Natl. Acad. Sci, USA 35 94: 855 – 860 (1977). La función de la ruta UPP en oncogénesis ha llevado a la investigación de la inhibición de proteasomas como una terapia anticáncer potencial. Por ejemplo, la modulación de la ruta UPP por medio de la inhibición del proteasoma 26S por VELCADE® (bortezomib) ha mostrado ser un tratamiento eficaz en ciertos cánceres y se ha aprobado para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple y linfoma de células de manto que han 5 recibido al menos una terapia anterior. Los ejemplos de proteínas cuyos niveles se controlan por medio de ligasas de ubiquitina basadas en cullin que están cadena abajo de la actividad de NAE y UAE incluyen el inhibidor de CDK, p27Kip1 , y el inhibidor de NFKB, IKB. Véase, Podust y col., Proc. Natl. Acad. Sci., 97: 4579 – 4584 (2000), y Read y col., MoI. Cell Biol, 20: 2326 – 2333 (2000). Se espera que la inhibición de la degradación de p27 bloquee la progresión de 10 células a través de las fases G1 y S del ciclo celular. La interferencia con la degradación IKB debería impedir la localización nuclear de NF–κB, transcripción de varios genes dependientes de NF–κB asociados al fenotipo maligno, y resistencia a terapias citotóxicas convencionales. De forma adicional, NF–κB desempeña una función clave en la expresión de una serie de mediadores pro–inflamatorios, que implican una función para tales inhibidores en 15 enfermedades inflamatorias. Además, la inhibición de UPP se ha implicado como una diana útil para terapias adicionales, tales como trastornos inflamatorios, incluyendo, por ejemplo, artritis reumatoide, asma, esclerosis múltiple, psoriasis y lesión por reperfusión; trastornos neurodegenerativos, incluyendo, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, trastornos de repeticiones de tripletes; dolor neuropático; trastornos isquémicos, por 20 ejemplo, apoplejía, infarto, trastornos renales; y caquexia. Véase, por ejemplo, Elliott y Ross, Am. J: Clin. Pathol., 116:637 – 46 (2001); Elliott y col., J. MoI. Med., 81:235 – 45 (2003); Tarlac y Storey, J. Neurosci. Res. 74: 406 – 416 (2003); Mori y col., Neuropath. Appl. Neurobiol., 31: 53 – 61 (2005); Manning, Curr. Pain Headache Rep., 8: 192 – 8 (2004); Dawson y Dawson, Science, 302: 819 – 822 (2003); Kukan, J. Physiol. Pharmacol, 55: 3 – 15 (2004); Wojcik y 25 DiNapoli, Stroke, 35:150 6 –18 (2004); Lazarus y col., Am J Physiol, 27:E332 – 41 (1999).

La fijación como diana de enzimas de activación E1 proporciona una oportunidad única para interferir en una diversidad de rutas bioquímicas...

10

1. Un compuesto de fórmula (1):

o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo, en la que: 5

El Anillo A es un anillo heteroarilo de 6 elementos que contiene nitrógeno, opcionalmente condensado a un anillo arilo, heteroarilo, cicloalifático o heterocíclico de 5 ó 6 elementos, en el que uno o ambos anillos está opcionalmente sustituido y un átomo de nitrógeno del anillo está opcionalmente oxidado;

W es –CH2–, –CHF–, –CF2–, –CH(R1)–, –CF(R1), –NH–, –N(R1)–, –O–, –S–, o –10 NHC(O)–;

R1 es alifático C1–4 o fluoroalifático C1–4; o R1 es una cadena alquileno C2–4 que está unida a una posición de anillo en el Anillo A para formar un anillo condensado de 5, 6, o 7 elementos, en el que la cadena alquileno está opcionalmente sustituida con C1–4 alifático, C1–4 fluoroalifático, =O, –CN, o –C(O)N(R4)2; 15

X es –CH2–, –CHF–, –CF2–, –NH–, o –O–;

Y es –O–, –S–, o –C(Rm)(Rn)–;

Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, –CN, –N3, –OR5, – N(R4)2, –NR4CO2R6, –NR4C(O)R5, –C(O)N(R4)2, –C(O)R5, –OC(O)N(R4)2, –OC(O)R5, –OCO2R6, o un alifático C1–4 o fluoroalifático C1–4 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes 20 independientemente seleccionados del grupo que consiste en –OR5x, –N(R4x)(R4y), –CO2R5x, o –C(O)N(R4x)(R4y); o Ra y Rc conjuntamente forman un enlace;

Rb se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, alifático C1–4, y fluoroalifático C1–4;

Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, –CN, –N3, –OR5, –N(R4)2, –25 NR4CO2R6, –NR4C(O)R5, –C(O)N(R4)2, –C(O)R5, –OC(O)N(R4)2, –OC(O)R5, –OCO2R6, o un alifático C1–4 o fluoroalifático C1–4 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en –OR5x, –N(R4x)(R4y), –CO2R5x, o –C(O)N(R4x)(R4y); o Ra y Rc conjuntamente forman un enlace;

Rd se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, alifático C1–4, y 30 fluoroalifático C1–4;

Re es hidrógeno, o alifático C1–4; o Re, tomado conjuntamente con un Rf y los átomos de carbono que intervienen, forma un anillo espirocíclico de 3 a 6 elementos; o Rc, tomado conjuntamente con Rm y los átomos de carbono que intervienen, forma un anillo ciclopropano condensado, que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes 5 independientemente seleccionados de flúor o alifático C1–4;

Re' es hidrógeno, o alifático C1–4; o Re', tomado conjuntamente con Rm y los átomos de carbono que intervienen, forma un anillo ciclopropano condensado, que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o alifático C1–4; 10

cada Rf es independientemente hidrógeno, flúor, alifático C1–4, o fluoroalifático C1–4; o dos Rf tomados conjuntamente forman =O; o dos Rf, tomados conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 elementos; o un Rf, tomado conjuntamente con Re y los átomos de carbono que intervienen, forma un anillo espirocíclico de 3 a 6 elementos; 15

Rm es hidrógeno, flúor, –N(R4)2, o un grupo alifático C1–4 opcionalmente sustituido; o Rm y Rn conjuntamente forman =O o =C(R5)2; o Rm and Re, tomados conjuntamente con los átomos de carbono que intervienen, forman un anillo ciclopropano condensado, que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o alifático C1–4; o Rm y Re', tomados conjuntamente con los átomos de carbono que 20 intervienen, forman un anillo ciclopropano condensado, que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o alifático C1–4;

Rn es hidrógeno, flúor, o un grupo alifático C1–4 opcionalmente sustituido; o Rm y Rn conjuntamente forman =O o =C(R5)2;

cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o 25 heterocíclico opcionalmente sustituido; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 elementos opcionalmente sustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0 – 2 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de N, O, y S;

R4x es hidrógeno, alquilo C1–4, fluoroalquilo C1–4, o ar C6–10 alquilo C1–4, cuya porción arilo 30 puede estar opcionalmente sustituida;

R4y es hidrógeno, alquilo C1–4, fluoroalquilo C1–4, ar C6–10 alquilo C1–4, cuya porción arilo puede estar opcionalmente sustituida, o un anillo arilo, heteroarilo, o heterocíclico de 5 o 6 elementos opcionalmente sustituido; o

R4x y R4y, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran 35 unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 elementos opcionalmente sustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0 – 2 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de N, O, y S; y

cada R5 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterocíclico opcionalmente sustituido; 5

cada R5x es independientemente hidrógeno, alquilo C1–4, fluoroalquilo C1–4, o un arilo C6–10 o ar C6–10 alquilo C1–4,opcionalmente sustituido;

cada R6 es independientemente un grupo alifático, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; y

m es 1, 2, o 3. 10

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que W es –CH2–, –CHF,–CF2–, –NH–, –O–, –S–, O –NHC(O)–.

3. El compuesto de la reivindicación 2, caracterizado por una o más de las 15 siguientes características:

(a) X es –O–;

(b) Y es –CH2–;

(c) W es –NH–;

(d) Ra es –OH; 20

(e) Rb y Rd son cada uno independientemente hidrógeno o alifático C1–4;

(f) Rc es hidrógeno, flúor, o –OR5 ;

(g) Re y Re' son cada uno hidrógeno;

(h) cada Rf es hidrógeno; y

(I) m es 1. 25

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por la fórmula (II):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

D es –N= o –C(Rh)=;

E es –N= o –C(Rh)=; 5

R5 es hidrógeno, halo, ciano, –C(R5)=C(R5)2, –C≡C–R5, –OR5, –SR6, –S(O)R6, –SO2R6, –SO2N(R4)2, –N(R4)2, –NR4C(O)R5, –NR4C(O)N(R4)2, –N(R4)C(≡NR4)–N(R4)2, –N(R4)C(=NR4)–R6, –NR4CO2Rb, –N(R4)SO2Rb, –N(R4)SO2N(R4)2, –O–C(O)R5, –OCO2R6, –OC(O)N(R4)2, –C(O)R5, –CO2R5, –C(O)N(R4)2, –C(O)N(R4)–OR5, –C(O)N(R4)C(=NR4)–N(R4)2, –N(R4)C(=NR4)–N(R4)–C(O)R5, –C(=NR4)–N(R4)2, –C(=NR4)–OR5, –N(R4)–N(R4)2, –N(R4)–OR5, –C(=NR4)–10 N(R4)–OR5, –C(R6)=N–OR5, o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclico opcionalmente sustituido;

cada Rh independientemente es hidrógeno, halo, –CN–, –OR5, –N(R4)2, –SR6, o un grupo alifático C1–4 opcionalmente sustituido; y

15

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que:

Rg es hidrógeno, alifático C1–6, fluoroalifático C1–6, halo, –R1g, –R2g, –T1–R1g, –T1–R2g, –V1–T1–R1g, –V1–T1–R2g, –V1–R1g, o –T1–V1–R1g.

T1 es una cadena alquileno C1–6 sustituida con 0 – 2 R3a ó R3b independientemente seleccionados, en la que la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por –20 C(R5)=C(R5)–, –C≡C–, –O–, –S–, –S(O)–, –S(O)2–, –SO2N(R4)–, –N(R4)–, –N(R4)C(O)–, –NR4C(O)N(R4)–, –N(R4)C(=NR4)–N(R4)–, –N(R4)–C(=NR4)–, –N(R4)CO2–, –N(R4)SO2–, –N(R4)SO2N(R4)–, –OC(O)–, –OC(O)N(R4)–, –C(O)–, –CO2–, –C(O)N(R4)–, –C(=NR4)–N(R4)–, –C(NR4)=N(R4)–, –C(=NR4)–O–, o –C(R6)=N–O–, y en la que T1 o una porción del mismo forma parte opcionalmente de un anillo de 3 – 7 elementos. 25

V1 es –C(R5)=C(R5)–, –C≡C–, –O–, –S–, –S(O)–, –S(O)2–, –SO2N(R4)–, –N(R4)–, –N(R4)C(O)–, –NR4C(O)N(R4)–, –N(R4)C(=NR4)–N(R4)–, –N(R4)C(=NR4)–, –N(R4)CO2–, –N(R4)SO2–, –N(R4)SO2N(R4)–, –OC(O)–, –OC(O)N(R4)–, –C(O)–, –CO2–, –C(O)N(R4)–, –C(O)N(R4)–O–, –C(O)N(R4)C(=NR4)–N(R4)–, –N(R4)C(=NR4)–N(R4)–C(O)–, –C(=NR4)–N(R4)–, –C(NR4)=N(R4)–, –C(=NR4)–O–, o –C(R6)=N–O–; 30

Cada R1g independientemente es un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático opcionalmente sustituido.

Cada R2g es independientemente –NO2, –CN, –C(R5)=C(R5)2, –C≡C–R5, –OR5, –SR6, –S(O)R6, –SO2R6, –SO2N(R6)2, –N(R4)2, –NR4C(O)R5, –NR4C(O)N(R4)2, –N(R4)C(=NR4)–N(R4)2, –N(R4)C(=NR4)–R6, –NR4CO2R6, –N(R4)SO2R6, –N(R4)SO2N(R4)2, –O–C(O)R5, –OCO2R6, –35 OC(O)N(R4)2, –C(O)R5, –CO2R5, –C(O)N(R4)2, –C(O)N(R4)–OR5, – C(O)N(R4)C(=NR4)–N(R4)2, –N(R4)C(=NR4)–N(R4)–C(O)R5, –C(=NR4)–N(R4)2, –C(=NR4)–OR5, –N(R4)–N(R4)2, –N(R4)–OR5, –C(=NR4)–N(R4)–OR5, o –C(R6)=N–OR5;

cada R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste en –F, –OH, –O(alquilo C1–4), –CN, –N(R4)2, –C(O)(alquilo C1–4), –CO2H, –CO2(alquilo C1–4), –C(O)NH2, y –5 C(O)NH(alquilo C1–4).

cada R3b es independientemente un alifático C1–3 opcionalmente sustituido con R3a o R7, o dos sustituyentes R3b en el mismo átomo de carbono, tomados en forma conjunta con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalifático de 3 a 6 elementos.

cada R7 independientemente es un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. 10

6. El compuesto de la reivindicación 5, caracterizado por la fórmula (III):

15

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Q es –T1– o –V1–T1–;

V1 es –N(R8)–, –O–, o –S–;

R8 es hidrógeno o alifático C1–4;

T1 es una cadena de alquileno C1–4, opcionalmente sustituida con uno o dos grupos 20 independientemente seleccionados de flúor, alifático C1–4, y fluoroalifático C1–4; y

el anillo C es un anillo heterociclilo o cicloalifático de 3 a 8 elementos, o un anillo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 elementos;

estando sustituidos cualquiera de los anillos con 0 – 2 R0 y 0 – 2 R80

cada Rº es independientemente halo, –NO2, –CN, –C(R5)=C(R5)2, –C≡C–R5, –OR5, –25 SR6, –S2(O)R6, –SO2R6, –SO2(R4)2, –N(R4)2, –NR4C(O)R5, –NR4C(O)N(R4)2, –N(R4)C(=NR4)–N(R4), –N(R4)C(=NR4)–R6, –NR4CO2R6, –N(R4)SO2R6, –N(R4)SO2N(R4)2, –O–C(O)R5, – OCO2R6, –OC(O)N(R4)2, –C(O)R5, –CO2R5, –C(O)N(R4)2, –C(O)N(R4)–OR5, –C(O)N(R4)C(=NR4)–N(R4)2, –N(R4)C(=NR4)–N(R4)–C(O)R5, –C(=NR4)–N(R4)2, –C(=NR4)–OR5/, –C(=NR4)–N(R4)–OR5, –C(R6)=N–OR5, o un grupo alifático opcionalmente sustituido o un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; o dos Rº en el mismo átomo de carbono del anillo saturado, tomado en forma conjunta con el átomo de carbono, forman un anillo cicloalifático, heterociclilo o espirocíclico de 3 a 8 elementos opcionalmente sustituido; o 5 dos Rº adyacentes, tomados en forma conjunta con los átomos del anillo interviniente, forman un anillo aromático o no aromático condensado de 4 a 8 elementos opcionalmente sustituido que tiene 0 – 3 heteroátomos del anillo seleccionados del grupo que consiste en O, N y S;

cada R8º independientemente se selecciona del grupo que consiste en alifático C1–4, fluoroalifático C1–4, halo, –OR5x–, N(R4x)(R4y), o un alifático C1–4 o fluoroalifático C1–4 10 opcionalmente sustituido con –OR5x, –N(R4x)(R4y), –CO2R5x, o –C(O)N(R4x)(R4y)

R4x es hidrógeno, alquilo C1–4, fluoroalquilo C1–4, o ar C6–10 alquilo C1–4, cuya porción arilo puede estar opcionalmente sustituida;

R4y es hidrógeno, alquilo C1–4, fluoroalquilo C1–4, ar C6–10 alquilo C1–4, cuya porción arilo puede estar opcionalmente sustituida, o un anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo de 5 o 6 15 elementos opcionalmente sustituido; o

R4x y R4y, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 elementos opcionalmente sustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0 – 2 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de N, O, y S; y cada cada R5x es independientemente hidrógeno, alquilo C1–4, 20 fluoroalquilo C1–4, o un arilo C6–10 o ar C6–10 alquilo C1–4, opcionalmente sustituido;

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que el anillo C es un anillo cicloalifático C3–6, fenilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, 25 pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, o tetrahidropirimidinilo, cualquiera de los cuales estando sustituido con 0 – 2 R0 y 0 – 2 R80.

8. El compuesto de la reivindicación 6, en el que el anillo C es un anillo 30 cicloalifático C3–6, fenilo, oxazolilo, o isoxazolilo, cualquiera de los cuales estando sustituido con 0 – 2 R80 y opcionalmente está condensado a un anillo de benceno, dioxolano, o dioxano opcionalmente sustituido.

9. El compuesto de la reivindicación 5, caracterizado por la fórmula (IV)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

V1 es –N(R8)–, –O–, o –S–;

R8 es hidrógeno o, alifático C1-4; y 5

el Anillo D es un sistema de anillos mono– o bicíclico opcionalmente sustituido.

10. El compuesto de la reivindicación 9, caracterizado por la fórmula (IV–A) o (IV–B):

10

11. El compuesto de la reivindicación 9 ó 10, en el que el anillo D se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, fenilo, naftilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, 15 benzimidazolilo, benztiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo, quinuclidinilo, tetrahidroquinolinilo, 20 tetrahidroisoquinolinilo, indanilo, fenantridinilo, tetrahidronaftilo, indolinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, cromanilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, bicicloheptanilo y biciclooctanilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que:

cada átomo de carbono del anillo saturado sustituible en el anillo D no está sustituido o está sustituido con =O, =S, =C(R5)2, =N–N(R4)2, =N–OR5, =N–NHC(O)R5, =N–NHCO2R6, =N–NHSO2R6 =N–R5 o –Rp; 5

cada átomo de carbono del anillo no saturado sustituible en el anillo D no está sustituido o está sustituido con – Rp;

cada átomo de nitrógeno del anillo sustituible en el anillo D no está sustituido o está sustituido con –R9p;

cada Rp independientemente es halo, –NO2, –CN, –C(R5)=C(R5)2, –C≡C–R5, –OR5, –10 SR6, –S(O)R6, –SO2R6, –SO2N(R4)2, –N(R4)2, –NR4C(O)R5, –NR4C(O)N(R4)2, –N(R4)C(=NR4)–N(R4)2, –N(R4)C(=NR4)–R6, –NR4CO2R6, –N(R4)SO2R6, –N(R4)SO2N(R4)2, –O–C(O)R5, –OCO2R6, –OC(O)N(R4)2, –C(O)R5, –CO2R5, –C(O)N(R4)2, –C(O)N(R4)–OR5, –C(O)N(R4)C(=NR4)–N(R4)2, –N(R4)C(=NR4)–N(R4)–C(O)R5, –C(=NR4)–N(R4)2, –C(=NR4)–OR5, –C(=NR4)–N(R4)–OR5, –C(R6)=N–OR5, o un grupo alifático opcionalmente sustituido o un 15 grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; o dos Rp en el mismo átomo de carbono saturado, tomados en forma conjunta con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalifático espirocíclico de 3 a 6 elementos opcionalmente sustituido.

Cada R9p independientemente es –C(O)R5, –C(O)N(R4)2, –CO2R6, –SO2R6, –SO2N(R4)2 o un alifático C1–4 opcionalmente sustituido con R3 o R7. 20

13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que:

cada RP se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alifático C1–6, fluoroalifático C1–6, –R1p, –R2p, –T2–R1p, y –T2–R2p; o dos Rp en el mismo átomo de carbono saturado, tomados en forma conjunta con el átomo de carbono al que están unidos, forman un 25 anillo cicloalifático espirocíclico de 3 a 6 elementos opcionalmente sustituido;

T2 es una cadena de alquileno C1–6, opcionalmente sustituida con R3a o R3b;

cada R1p es independientemente un grupo arilo, heteroarilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido.

cada R2p es independientemente –NO2, –CN, –C(R5)=C(R5)2, –C≡C–R5, –OR5, –SR6, –30 S(O)R6, –SO2R6, –SO2N(R4)2, –N(R4)2, –NR4C(O)R5, –NR4C(O)N(R4)2, –N(R4)C(=NR4)–N(R4)2, –N(R4)C(=NR4)–R6, –NR4CO2R6, –N(R)SO2R6, –N(R4)SO2N(R4)2, –O–C(O)R5, –OCO2R6, –OC(O)N(R4)2, –C(O)R5, –CO2R5, –C(O)N(R4)2 –C(O)N(R4)–OR5, –C(O)N(R4)C(=NR4)–N(R4)2, –N(R4)C(=NR4)–N(R4)–C(O)R5, –C(=NR4)–N(R4)2, –C(=NR4)–OR5, –C(=NR4)–N(R4)–OR5, o –C(R6)=N–OR5. 35

14. El compuesto de la reivindicación 13, en el que el anillo D es indanilo, tetrahidronaftilo, o cromanilo opcionalmente sustituido.

15. El compuesto de la reivindicación 13, en el que: 5

V1 es –N(R8)–;

El anillo D se selecciona del grupo que consiste en:

10

cada Rp es independientemente halo, –OR5x, –N(R4x)(R4y), –CO2R5x, o –C(O)N(R4x)(R4y), o es un alifático C1–4, o fluoroalifático C1–4 opcionalmente sustituido con – OR5x, – N(R4x)(R4y), –CO2R5x, o –C(O)N(R4x)(R4y);

cada R8p es independientemente flúor, –OR5x, –N(R4x)(R4y), –CO2R5x, o –15 C(O)N(R4x)(R4y), o es un alifático C1–4, o fluoroalifático C1–4 opcionalmente sustituido con – OR5x, – N(R4x)(R4y), –CO2R5x, o –C(O)N(R4x)(R4y); dos R8p en el mismo átomo de carbono juntos forman =O ó =C(R5x)2; a condición de que cuando dos R8p están unidos al mismo átomo de carbono, uno se debe seleccionar del grupo que consiste en flúor, –CO2R5x, o –C(O)N(R4x)(R4y), o un alifático C1–4, o fluoroalifático C1–4 opcionalmente sustituido con – OR5x, – 20 N(R4x)(R4y), –CO2R5x, o –C(O)N(R4x)(R4y); y además a condición de que R8p sea diferente de –OR5x o –N(R4x)(R4y) cuando se encuentre en una posición adyacente respecto de un átomo de oxígeno del anillo;

s es 0, 1, 2, 3, ó 4; y

t es 0, 1, ó 2; 25

16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que Rp es halo.

17. El compuesto de la reivindicación 15, en el que R8p es – OR5x.

18. El compuesto de la reivindicación 15, en el que cada Rh es independientemente hidrógeno, flúor, –CH3, –CF3 o –OH.

19. El compuesto de la reivindicación 15, en el que Rb y Rd son ambos hidrógeno, Ra es –OH y Rc es hidrógeno o –OH. 5

20. El compuesto de la reivindicación 5, en el que:

Rg es –N(R8)(R9);

R8 es hidrógeno o alifático C1–4;

R9 es hidrógeno, alifático C1–4, –T3–R9a o –T4–R9b; 10

T3 es una cadena alquileno C1–6 sustituida con 0 – 2 R3a o R3b independientemente seleccionados;

T4 es una cadena alquileno C2–6 sustituida con 0 – 2 R3a o R3b independientemente seleccionados;

R9a es –C(R5)=C(R5)2, –C≡C–R5, –S(O)R6, –SO2R6, –SO2–N(R4)2, –C(R5)=N–OR5, –15 CO2R5, –C(O)–C(O)R5, –C(O)R5, –C(O)N(R4)2, –C(=NR4)–N(R4)2, o –C(=NR4)–OR5; y

R9b es halo, –NO2, –CN, –OR5, –SR6, –N(R4)2, –N(R4)C(O)R5, –N(R4)C(O)N(R4)2, –N(R4)CO2R5, –O–CO2–R5, –OC(O)N(R4)2, –OC(O)R5, –N(R4)N(R4)2, –N(R4)S(O)2R6, o –N(R4)SO2–N(R4)2,

preferiblemente en el que R9 es hidrógeno o un alifático C1–6 o fluoroalifático C1–6 20 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en –OR5x, –N(R4x)(R4y), –CO2R5x, –C(O)N(R4x)(R4y).

21. El compuesto de la reivindicación 2 ó 3, caracterizado por la fórmula (V):

25

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

El anillo E es un anillo arilo, heteroarilo, cicloalifático o heterocíclico de 5 ó 6 elementos;

E es –N= ó –C(Rh)=;

cada Rh es independientemente hidrógeno, halo, –CN–, –OR5, –N(R4)2, –SR6, o un grupo C1–4, alifático opcionalmente sustituido; 30

cada Rk es independientemente hidrógeno, halo, –NO2, –CN, –OR5, –SR6, –S(O)R6, –SO2R6, –SO2N(R4)2, –N(R4)2, –NR4C(O)R5, –NR4C(O)N(R4)2, –N(R4)C(=NR4)–N(R4)2, –N(R4)C(=NR4)–R6, –NR4CO2R6, –N(R4)SO2R6, –N(R4)SO2N(R4)2, –O–C(O)R5, –OCO2R6, –OC(O)N(R4)2, –C(O)R5, –CO2R5, –C(O)N(R4)2, –C(O)N(R4)–OR5, –C(O)N(R4)C(=NR4)–N(R4)2, –N(R4)C(=NR4)–N(R4)–C(O)R5, –C(=NR4)–N(R4)2, –C(=NR4)–OR5, –N(R4)–N(R4)2, –N(R4)–OR5, 5 –C(=NR4)–N(R4)–OR5, –C(R6)=N–OR5 o un grupo alifático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido; y

n es 0, 1, 2, ó 3.

22. El compuesto de la reivindicación 21, caracterizado por a) la fórmula (VI): 10

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

U es un enlace covalente, alquileno C1–3, –O–, –S–, –S(O)–, o –S(O)2–; 15

R8k es halo, alifático C1–4, o fluoroalifatico C1–4; y

El anillo F es un sistema de anillo mono–, bi–, o tricíclico opcionalmente sustituido; preferiblemente en el que el anillo F es un fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, o dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido, o

b) la fórmula (VII): 20

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

E es –N= o –C(Rh)=;

F es –N(R9k)–, –O–, o –S–; y

G es =N– o =C(Rk)–; y 5

R9k es .hidrógeno, –C(O)R5, –C(O)N(R)2, –CO2R6, –SO2R6, –SO2N(R4)2, o un alifático C1–4 opcionalmente sustituido con R3 o R7;

preferiblemente caracterizado por la fórmula (VII–C) o (VII–D):

10

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

las líneas punteadas indican enlaces simples o dobles;

cada R2f es independientemente hidrógeno, halo, –OR5x, –N(R4x)(R4y), o un alifático C1–4 15 o fluoroalifático C1–4 opcionalmente sustituido con –OR5x, –N(R4x)(R4y), –CO2R5x, –C(O)N(R4x)(R4y); o ambos R2f tomados en forma conjunta con los átomos de carbono del anillo interviniente, forman un anillo cicloalifático, arilo, heteroarilo, o heterocíclico de 5 ó 6 elementos condensado opcionalmente sustituido.

23. El compuesto de la reivindicación 21, caracterizado por la fórmula (VIII):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5

24. El compuesto de la reivindicación 2 ó 3, caracterizado por la fórmula (IX–A):

10

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que las configuraciones estereoquímicas en las posiciones marcadas con asterisco indican configuración absoluta, y en la que:

D es –N= o –C(Rh)=;

E es –N= o –C(Rh)=; 15

cada Rh es independientemente hidrógeno, halo, –CN–, –OR5, –N(R4)2, –SR6, o un grupo alifático C1–4 opcionalmente sustituido;

cada Rp es independientemente halo, –OR5x, –N(R4x)(R4y), –CO2R5x, o –C(O)N(R4x)(R4y), o es un alifático C1–4, o fluoroalifático C1–4 opcionalmente sustituido con – OR5x, – N(R4x)(R4y), –CO2R5x, o –C(O)N(R4x)(R4y);

cada R8p es independientemente flúor, –OR5x, –N(R4x)(R4y), –CO2R5x, o –C(O)N(R4x)(R4y), o es un alifático C1–4, o fluoroalifático C1–4 opcionalmente sustituido con – 5 OR5x, – N(R4x)(R4y), –CO2R5x, o –C(O)N(R4x)(R4y); O- dos R8p en el mismo átomo de carbono juntos forman =O ó =C(R5x)2; a condición de que cuando dos R8p están unidos al mismo átomo de carbono, uno se debe seleccionar del grupo que consiste en flúor, –CO2R5x, o –C(O)N(R4x)(R4y), o un alifático C1–4, o fluoroalifático C1–4 opcionalmente sustituido con – OR5x, – N(R4x)(R4y), –CO2R5x, o –C(O)N(R4x)(R4y); y además a condición de que R8p sea diferente de –10 OR5x o –N(R4x)(R4y) cuando se encuentre en una posición adyacente respecto de un átomo de oxígeno del anillo;

s es 0, 1, 2, 3, ó 4; y

t es 0, 1, ó 2;

15

25. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, preferiblemente en el que la composición se formula para la administración a un paciente humano.

20

26. Un procedimiento para disminuir la actividad de una enzima E1 en una muestra, que comprende poner en contacto la muestra con un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el que la enzima E1 se selecciona, por ejemplo, del grupo que consiste en NAE, UAE y SAE.

25

27. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para su uso en el tratamiento de cáncer.

28. El compuesto de la reivindicación 27, en el que el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, o cáncer hematológico 30

29. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para su uso en el tratamiento de un trastorno de la respuesta inmune o un trastorno de proliferación celular vascular.

30. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer, un trastorno de la respuesta inmune o un trastorno de proliferación celular vascular.