Un compuesto flavonoide de fórmula general (I): **(Ver fórmula)**5 en el que:

R1, R3 y R4 son cada uno, independientemente, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, alquilo de C1-6 o alcoxi de C1-6; y R2 es -H o un grupo alquenilo, para uso en el tratamiento del estado inflamatorio de la piel que provoca prurito en la piel del cuero cabelludo

La presente invención se refiere al uso de ciertos compuestos flavonoides para el tratamiento y/o prevención de estados inflamatorios de la piel que provocan prurito en la piel del cuero cabelludo.

Antecedentes

De manera general se estima que las levaduras Malassezia, tal como Malassezia furfur, son la causa principal de la caspa. Sin embargo, no está claro el motivo por el cual algunas personas sufren de esta estado mientras otras no. Lo que se sabe es que el incremento de la proporción de Malassezia sobre el cuero cabelludo no conduce automáticamente a la caspa. Esto sugiere que la Malassezia es necesaria pero no suficiente para causar el estado.

Recientes estudios han demostrado que la caspa está asociada con cambios en el estado de la piel del cuero cabelludo. Se ha mostrado que la caspa de la piel del cuero cabelludo tiene proporciones disminuidas de lípidos del stratum corneum tales como ceramidas, una susceptibilidad incrementada a la aplicación de histamina tópica y un equilibrio alterado en las proporciones de marcadores de citocina inflamatorios en el stratum corneum. Estos hallazgos demuestran claramente que la caspa está asociada con cambios en el estado de la piel del cuero cabelludo y que la caspa es multifactorial. Se estima que la debilitación de la barrera de la piel del cuero cabelludo y el estado alterado de la piel del cuero cabelludo hace a un individuo susceptible a infecciones por factores tales como Malassezia.

La estrategia de intervención principal, sino la única, usada en el mercado actualmente para el tratamiento de la caspa es la aplicación tópica de antifúngicos tal como piritionato de cinc (ZnPTO), octopirox y ketoconazol, los cuales normalmente se suministran incorporados en un champú. Estos agentes antifúngicos eliminan (o al menos reducen la proporción) de Malassezia del cuero cabelludo, y proporcionan un tratamiento eficaz del estado de la caspa.

Aunque clínicamente se ha probado que es eficaz en el tratamiento de los síntomas clínicos de la caspa durante un período de unas dos a cuatro semanas, existe aún una necesidad de tratar los síntomas principales de la caspa de manera más eficaz y rápida. Los síntomas principales de la caspa son escamas de piel visibles en el cabello y sobre los hombros y prurito del cuero cabelludo. El prurito del cuero cabelludo se percibe como un problema particular en ciertas partes del mundo, por ejemplo es el síntoma principal de caspa en China, Sud-Este Asiático e India.

En consecuencia, al igual que se tratan los signos clínicos de la caspa, existe aún una necesidad de proporcionar un alivio rápido del prurito del cuero cabelludo para los sufridores de caspa.

La Patente EE.UU. 2005/019438 divulga un extracto de lúpulo que contiene isoxantohumol y 8-prenilnaringenina para ser usado para el tratamiento, por ejemplo, de la pérdida de cabello.

Lejeune, B y otros, en “Propolis extrait et utilizations dans les shampooings et lotions”, 5 Parfums, cosmétiques, arômes, no. 56, págs. 65-68, Abril 1984 (1984-04), divulga la pinocembrina como antibacteriano, antifúngico para el tratamiento de la caspa.

La Patente WO 04/00085 describe la forma en que los activadores del receptor cannabinoide (CBR) pueden ser útiles en composiciones para el tratamiento del cabello para el tratamiento y/o prevención de síntomas de caspa tales como prurito y escamación de la piel del

10 cuero cabelludo. Los autores de la presente invención han encontrado que ciertos compuestos flavonoides seleccionados son capaces de actuar como activadores CBR y, en consecuencia, pueden ser usados para el tratamiento y/o prevención de síntomas de caspa tales como prurito de la piel del cuero cabelludo.

15 No existe sugerencia alguna en la Patente WO 04/00085 de que los compuestos flavonoides (de los cuales unos 5.000 han sido informados y aislados químicamente) poseyeran dicha actividad. Además, se ha observado que los compuestos flavonoides seleccionados de la invención son significativamente más hidrófilos (con un ClogP < 4,5) que los compuestos que han sido generalmente documentados en la literatura como que muestran activación CBR.

Sumario de la invención

De acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto flavonoide de fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

25 en el que: R1, R3 y R4 son cada uno, independientemente, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, alquilo inferior (por ejemplo, alquilo de C1-6) o alcoxi inferior (por ejemplo, alcoxi de C1-6); y

R2 es -H o un grupo alquenilo, para uso en el tratamiento del estado inflamatorio de la

piel que provoca prurito en la piel del cuero cabelludo.

Descripción detallada de la invención y realizaciones preferidas

R1 en la fórmula general (I) es preferiblemente -H o -OH. 5 R2 en la fórmula general (I) es preferiblemente -H o un grupo CH2CH=C(CH3)2(prenilo). R3 y R4 en la fórmula general (I) están preferiblemente de manera independiente seleccionados entre -OH y -OCH3. Los ejemplos específicos de compuestos flavonoides adecuados de la fórmula general

(I) son: un compuesto que tiene la fórmula estructural (II) (denominado isoxantohumol o 4',7dihidroxi-5-metoxi-8-prenilflavanona):

**(Ver fórmula)**

un compuesto que tiene la fórmula estructural (III) (denominado 8-prenilnaringenina o 4',5,7-trihidroxi-8-prenilflavanona):

**(Ver fórmula)**

un compuesto que tiene la fórmula estructural (IV) (denominado pinocembrina o 5,7dihidroxiflavanona):

**(Ver fórmula)**

un compuesto que tiene la fórmula estructural (V) (denominado pinostrobina o 5-hidroxi7-metoxiflavanona):

**(Ver fórmula)**

un compuesto que tiene la fórmula estructural (VI) (denominado sakuranetina o 5,4'dihidroxi-7-metoxiflavanona):

**(Ver fórmula)**

El preferido es un compuesto que tiene la fórmula estructural (V) (pinostrobina). Los autores de la presente invención han encontrado que este compuesto puede activar ambos de 10 los dos tipos similares, pero distintos, de receptor de membrana que han sido denominados Receptor Cannabinoide 1 (CB1R) y Receptor Cannabinoide 2 (CB2R) (Matsuda y otros, Nature, vol. 346, págs. 561-564, (1990); Munro y otros, Nature, vol. 365, págs. 61-65, (1993)). El CB1R es con mucho la forma predominante en el sistema nervioso central, mientras que tanto

el CB1R como el CB2R están localizados en los tejidos periféricos, incluyendo la piel. En la presente invención, una referencia a un activador CBR incluye uno cualquiera o ambos activa-dores CB1R y CB2R.

Los compuestos flavonoides anteriores de fórmula general (I) son productos naturales y pueden obtenerse a partir de suministradores tales como Apin Chemicals Limited (Oxon, UK), Sigma-Aldrich e Interbioscreens.

Igualmente, pueden usarse en las composiciones de la invención mezclas de dos o más compuestos flavonoides de fórmula general (I).

La cantidad de compuesto(s) flavonoide de fórmula general (I) en las composiciones de la invención está seleccionada, preferiblemente, dentro del intervalo de desde 0,05 hasta 20%, más preferiblemente desde 0,1 hasta 10%, lo más preferiblemente desde 0,25 hasta 5% en peso en base al peso total.

Agente anticaspa

Preferiblemente, las composiciones de acuerdo con la invención comprenden desde 0,01% hasta 30% en peso, más preferiblemente 0,1% hasta 10%, lo más preferiblemente 0,5 hasta 2% en peso de un agente anticaspa. Por “agente anticaspa” se entiende un compuesto diferente del compuesto flavonoide de fórmula general (I). Los agentes anticaspa son compuestos que son activos contra la caspa y típicamente son agentes antimicrobianos, preferiblemente agentes anifúngicos.

Los agentes anticaspa adecuados incluyen compuestos seleccionados entre piritionato de cinc, climbazol, ketoconazol, octopirox y mezclas de los mismos.

El agente antifúngico preferido es piritionato de cinc (ZnPTO), el cual, teniendo en cuenta su relativa insolubilidad en sistemas acuosos, generalmente se usa en composiciones para el tratamiento del cabello como una dispersión de partículas. El piritionato de cinc puede usarse en cualquier forma de partícula incluyendo, por ejemplo, formas cristalinas tales como plaquetas y agujas y partículas de forma amorfa, regular o irregular. Si el piritionato de cinc está presente en la composición, preferiblemente se usa un...

1. Un compuesto flavonoide de fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

5 en el que: R1, R3 y R4 son cada uno, independientemente, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, alquilo de C1-6 o

alcoxi de C1-6; y R2 es -H o un grupo alquenilo, para uso en el tratamiento del estado inflamatorio de la piel que provoca prurito en la piel del cuero cabelludo.

2. Un compuesto flavonoide usado de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto flavonoide de fórmula estructural (I) está seleccionado entre isoxantohumol (4',7-dihidroxi-5-metoxi-8-prenilflavanona), 8-prenilnaringenina (4',5,7-trihidroxi-8-prenilflavanona), pinocembrina (5,7-dihidroxiflavanona), pinostrobina (5-hidroxi-7-metoxiflavanona), sakuranetina (5,4'-dihidroxi-7-metoxiflavanona) y mezclas de los mismos.

3. Un compuesto flavonoide usado de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto flavonoide de fórmula estructural (I) es pinostrobina (5-hidroxi-7metoxiflavanona).

4. Un compuesto flavonoide usado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se usa en una composición que comprende desde 0,01 hasta 30% en peso de un agente anticaspa.

5. Un compuesto flavonoide usado de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque el agente anticaspa comprende un compuesto seleccionado entre piritionato de cinc, climbazol, ketoconazol, octopirox y mezclas de los mismos.

6. Un compuesto flavonoide usado de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, caracterizado porque la composición es una composición de champú que comprende un tensioactivo de limpieza aniónico en una cantidad de desde 5 hasta 30% en peso.

7. Un compuesto flavonoide usado de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, caracterizado porque es una composición acondicionadora que comprende un tensioactivo acondicionante catiónico en una cantidad de desde 0,01 hasta 10% en peso.

8. Un compuesto flavonoide usado de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, caracterizado porque es un aceite o loción para el cabello.

9. Un compuesto flavonoide usado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizado porque la cantidad del compuesto flavonoide de fórmula general (I) es desde 0,05 hasta 20% en peso y preferiblemente desde 0,1 hasta 10% en peso.