NANOPARTÍCULAS DE ISOFLAVONAS Y SU UTILIZACIÓN.

La presente invención se refiere a composiciones de nanopartículas de isoflavonas, que comprenden una isoflavona en forma de nanopartículas y un soporte. Las composiciones de nanopartículas de isoflavonas son particularmente útiles para la preparación de composiciones cosméticas, composiciones farmacéuticas, artículos alimenticios, aditivos alimenticios, piensos animales y aditivos para piensos animales. En las composiciones que comprenden las composiciones de nanopartículas de isoflavonas, la recristalización de la isoflavona en partículas más grandes está retardada. La isoflavona es de preferencia la genisteína. Las isoflavonas son un grupo de colorantes vegetales que pertenecen a los flavonoides y se derivan de las isoflavonas. Las siguientes isoflavonas son particularmente importantes: 5 7 3' 4' 1 Isoflavona H H H H 2 Daidzeina H OH H OH 3 Genisteina OH OH H OH 4 Prunetina OH OCH3 H OH 5 Biochanina A OH OH H OCH3 6 Orobol OH OH OH OH 7 Santal OH OCH3 OH OH 8 Pratenseína OH OH OH OCH3 Una de las isoflavonas más importantes es la genisteína. La genisteína es un ingrediente activo muy conocido farmacéutica y cosméticamente, el cual tiene una actividad antibacteriana. La genisteína es un antagonista de la calmodulina y es de particular importancia la actividad inhibitoria enzimática de la genisteína, por ejemplo, frente a las tirosina quinasas, las dopa-carboxilasas, etc.. La genisteína puede también emplearse en insecticidas. El nombre químico de la genisteína es la 4',5,7- trihidroxiisoflavona, y el compuesto puede obtenerse por purificación a partir de productos naturales, como por ejemplo los productos de soja (por ejemplo, Biochem. Biophys. Res. Commun. 179: 661-667, 1991), pero puede también sintetizarse químicamente por métodos ya conocidos en la técnica. La genisteína está comercialmente disponible a partir de muchos suministradores y en una alta pureza. La estructura química de la genisteína es como sigue: 2   Un número significativo de publicaciones se refiere a la genisteína y al empleo de la misma, y entre las mismas pueden por ejemplo citarse las patentes US-A 5. 824. 702, WO 03/068218 ó US-A 5. 948. 814, para mencionar solamente tres de las más recientes entre las numerosas patentes y solicitudes de patentes en este campo. La genisteína se obtienen normalmente en forma de un polvo cristalino, por ejemplo de acuerdo con un procedimiento descrito en la patente WO 2004/009576. Dicha forma en polvo tiene muy poca fluidez. La pobre fluidez del polvo hace que el polvo cristalino sea difícil de emplear para obtener comprimidos y otras formas de aplicación que requieren que el polvo sea de una fluidez libre. El mismo problema ocurre cuando se trata de preparar formulaciones con otras isoflavonas. Además, es difícil incorporar las isoflavonas, en particular la genisteína, por ejemplo en suplementos alimenticios en una concentración razonablemente alta y en una forma que proporcione una alta biodisponibilidad de la isoflavona (o genisteína). Estos problemas están particularmente descritos en la patente WO 99/38509, la cual sugiere la solución de estos problemas copulando por ejemplo la genisteína con un soporte anfifílico para formar una micela que tiene un diámetro medio inferior a aproximadamente 100 nm.. Los soportes anfifílicos descritos en este documento son esencialmente glicéridos de ácido graso siliconizados con polietileno, como por ejemplo los obtenidos a partir de varios aceites vegetales total o parcialmente hidrogenados. Sin embargo estas micelas son difíciles de obtener y su campo de aplicación es más bien limitado y solamente se describen suplementos alimenticios en la patente WO 99/38509. Con respecto a las formas de aplicación tópicas, a pesar de los numerosos documentos que describen la genisteína y sus aplicaciones, las composiciones tópicas actualmente en el mercado con genisteína o bien contienen solamente muy bajas concentraciones de genisteína como por ejemplo un 0,01 % en peso o menos, o contienen un solubilizante o disolvente para la genisteína, como por ejemplo el etanol. La presencia de disolventes orgánicos como por ejemplo el etanol en composiciones tópicas debería evitarse, sin embargo, dado que algunos disolventes orgánicos como por ejemplo el etanol pueden causar irritaciones de la piel. Si se prepara una composición tópica, la cual se basa únicamente sobre el agua como disolvente y contiene altas concentraciones de genisteína adquirible comercialmente, como por ejemplo más de un 0,1 % en peso, en particular más de un 0,2% en peso ó un 0,5% en peso o más, de genisteína, como por ejemplo, una composición tópica, durante el almacenamiento adquiere un tacto arenoso. Aplicando dicha composición tópica arenosa sobre la piel, puede causar irritaciones y la aceptación del consumo es baja, en particular, si la composición es una composición cosmética. Además, juntamente con el hecho de adquirir una textura arenosa, la actividad de la genisteína en la formulación tópica acuosa puede disminuir durante el almacenamiento. Las nanosuspensiones de compuestos activos farmacéuticos insolubles en agua y los métodos de preparación de dichas nanosuspensiones son ya conocidas en la técnica, y están descritas por ejemplo en las patentes US-A 5. 858. 410 y US-A 5. 145. 684. Estos documentos describen muchos posibles ingredientes activos que pueden ser proporcionados en forma de nanosuspensiones, pero no dicen nada sobre la genisteína. Ambos documentos se refieren principalmente a un método para aumentar la biodisponibilidad de un fármaco, y no se refieren a composiciones tópicas ni a los problemas que tienen lugar en las composiciones tópicas. La patente FR 2 817 478 - A1, describe suspensiones acuosas de nanoesferas de compuestos activos lipofílicos, que pueden ser isoflavonas como por ejemplo la daidceína y la genisteína para aplicaciones cosméticas. Las nanoesferas de las mismas no comprenden ningún material de soporte. La patente US 2004/170. 655 A1 describe composiciones cosméticas y dermatológicas que comprenden una isoflavona como por ejemplo la daidceína y la genisteína pero ningún material de soporte. La patente 2005/044225 A describe la producción de partículas libres de disolvente, que son adecuadas para la obtención de compuestos orgánicos. Además, existen varios artículos revisados sobre nanopartículas de fármacos o partículas de fármacos del tamaño de micras, por ejemplo "Advanced Drug Delivery Reviews ("Revisiones avanzadas de la obtención de fármacos"), 47 (2001) 3-19". Este documento describe que obteniendo un fármaco en forma de nanopartículas podría aumentarse la solubilidad de saturación y la velocidad de disolución del fármaco. El documento se refiere principalmente a la biodisponibilidad de fármacos insolubles en agua que se destinan a la administración oral o parenteral. Las formulaciones tópicas y los problemas que podrían tener lugar en formulaciones tópicas no se describen. La genisteína no se describe. Otro artículo revisado, el "Pharmaceutical Development and Technology ("Desarrollo y tecnología farmacéuticos"), volumen 9, número 1, páginas 91-13, 2004", compara los diferentes procedimientos para la obtención de partículas de fármacos de un tamaño de micras, y sus ventajas y desventajas. De acuerdo con el documento, la obtención de pequeñas partículas secas es todavía un desafío, y se describen algunos problemas que tienen lugar, en particular 3   si las partículas pequeñas están preparadas mediante trituración de partículas secas más grandes, y no por asociación del fármaco molecular dispersado. A la vez que el documento menciona generalmente que los fármacos micronizados puede emplearse para composiciones intravenosas, tópicas, orales u oftálmicas, el principal foco de atención está en la administración pulmonar por vía seca, y el perfeccionamiento de la biodisponibilidad de los fármacos pobremente solubles en agua. Aparte de la información general anterior, las composiciones tópicas no se mencionan y la genisteína tampoco se menciona. Considerando la amplia aplicación de las isoflavonas y en particular de la genisteína en composiciones tópicas y orales, en composiciones sólidas y líquidas, en la industria farmacéutica, cosmética y alimenticia, existe una necesidad de proporcionar isoflavonas, y en particular genisteína en una forma que pueda ser fácilmente manejable y formulada en toda clase de aplicaciones, no solamente a una alta concentración en las composiciones orales sino también en las composiciones tópicas. En consecuencia, es un objeto de la presente invención el proporcionar isoflavonas y en particular genisteína en una forma que satisfaga las necesidades anteriores. En particular, las isoflavonas, como por ejemplo la genisteína, debe proporcionarse en una forma que haga posible preparar... [Seguir leyendo]

1. Composición de isoflavona en nanopartículas, la cual comprende una isoflavona, un soporte y opcionalmente, agua, caracterizada porque, la isoflavona tiene un tamaño de partícula medio D[4.3], según se determina mediante una técnica por difracción de rayos láser, inferior a 3 µm, en donde el soporte se selecciona entre hidratos de carbono, proteínas y mezclas de los mismos. 2. Composición de isoflavona en nanopartículas de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la isoflavona es la genisteína. 3. Composición de isoflavona en nanopartículas de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque, la isoflavona tiene un tamaño de partícula medio D[4.3], según se determina mediante una técnica de difracción por rayos láser, de 1 micra o menos. 4, Composición de isoflavona en nanopartículas de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque, la isoflavona tiene un tamaño de partícula medio D[4.3], según se determina mediante una técnica de difracción por rayos láser, de 0,5 micras o menos. 5. Composición de isoflavona en nanopartículas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque, la isoflavona tiene un tamaño medio de partícula D[4.3], según se determina mediante una técnica de difracción por rayos láser, de 0,05 micras o más. 6. Composición de isoflavona en nanopartículas de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el hidrato de carbono se selecciona entre, almidón modificado, sorbitol, maltosa, maltodextrina, goma de acacia, pectina, alginato, goma guar, xantano, derivados de la celulosa y mezclas de los mismos. 7. Composición de isoflavona en nanopartículas, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la proteína se selecciona entre la gelatina, la proteína de leche, la proteína de soja y mezclas de las mismas. 8. Composición de isoflavona en nanopartículas, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la composición es un polvo o una composición granular. 9. Composición de isoflavona en nanopartículas, de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la composición comprende por lo menos un 1% en peso de isoflavona. 10. Composición de isoflavona en nanopartículas de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la composición comprende por lo menos un 20% en peso de isoflavona. 11. Composición de isoflavona en nanopartículas de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la composición comprende por lo menos un 70% en peso de isoflavona. 12. Composición de isoflavona en nanopartículas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la composición es una suspensión acuosa. 13. Composición de isoflavona en nanopartículas de acuerdo con la reivindicación 12, la cual consiste de un 10 a un 30% de isoflavona, de un 15 a un 40% de soporte y el resto es agua. 14. Procedimiento para la obtención de una composición de isoflavona en nanopartículas, la cual comprende una isoflavona, un soporte, y opcionalmente agua, en donde la isoflavona tiene un tamaño de partícula medio D[4.3], según se determina mediante una técnica de difracción por rayos láser, inferior a 3 µm, caracterizado porque, una mezcla que comprende isoflavona cristalina, agua y un soporte se somete a un homogeneizador de alta presión hasta que se logra el tamaño de partícula deseado, y opcionalmente la suspensión resultante se somete a un proceso de secado. 15. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el proceso de secado es un secado por pulverización o un secado por congelación. 16. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14 ó 15, en donde la isoflavona se prehomogeneiza en agua antes de mezclar y homogeneizar con el soporte. 17. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en donde la isoflavona se somete a una homogeneización a alta presión en presencia del soporte a una presión de 500 bars a 4000 bars. 18. Procedimiento para la producción de una composición de isoflavona en nanopartículas, la cual comprende una isoflavona, opcionalmente un soporte y opcionalmente agua, en donde la isoflavona tiene un tamaño de 22   partícula medio D[4.3], según se determina mediante una técnica de difracción por rayos láser, inferior a 3 µm, caracterizado porque, una mezcla que comprende isoflavona, agua y opcionalmente un soporte, se somete a un proceso de molienda en un molino de bodas agitado hasta que se logra el tamaño de partícula deseado, y opcionalmente la suspensión resultante se somete a un proceso de secado. 19. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el procedimiento es para la producción de la composición de isoflavona en nanopartículas como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13. 20. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18 ó 19, en donde la isoflavona y opcionalmente el soporte se ciclan de 1 a 50 veces a través del molino de bolas agitado. 21. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 18 ó 20, en donde en el proceso de molienda en húmedo se emplean los medios de molienda del tipo ZrO2. 22. Composición farmacéutica que comprende una composición de isoflavona en nanopartículas como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13. 23. Composición cosmética que comprende una composición de isoflavona en nanopartículas como se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12. 24. Composición farmacéutica o cosmética de acuerdo con la reivindicación 22 ó 23, la cual contiene la isoflavona en una concentración desde un 0,05 hasta un 50% en peso. 25. Producto alimenticio que comprende una composición de isoflavona en nanopartículas como se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13. 26. Producto alimenticio de acuerdo con la reivindicación 25, el cual se selecciona entre tofu, yogur y zumos de frutas. 27. Empleo de una composición de isoflavona en nanopartículas como se ha definido en alguna de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de composiciones cosméticas, composiciones farmacéuticas, productos alimenticios, aditivos para alimentos o piensos animales. 23   24     26   27   28   29     31   32   33   34     36   37   38   39