DERIVADOS DEL ÁCIDO (4-OXO-4H-CROMEN-3-IL)-HIDROXIMETIL)-FOSFÓNICO O DEL ÁCIDO (4-OXO-4H-CROMEN-3-IL)-METIL)FOSFÓNICO.

Compuestos de la fórmula I **Fórmula** en la que R1 hasta R3 significan respectivamente,

de manera independiente entre sí, H, hidroxi o alcoxi con 1 hasta 8 átomos de carbono, R4 significa alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, H, hidroxi o alcoxi con 1 hasta 8 átomos de carbono, R5 significa H o hidroxi y R6 significa H o alquilo con 1 hasta 18 átomos de carbono o sus sales, sin que, sin embargo, todos los restos R1 hasta R4 en conjunto puedan ser iguales a H

La presente invención se refiere al ácido [(4-oxo-4H-cromen-3-il)-hidroximetil]-fosfónico o al ácido [(4-oxo-4H-cromen-3-il)-metil-fosfónico, a sus derivados y/o a sus sales, preparaciones y mezclas que contienen a estos 5 compuestos, así como a su obtención y empleo.

Un campo de aplicación de los compuestos, de conformidad con la invención, es, por ejemplo, la cosmética. La tarea de la cosmética para el cuidado de la piel consiste en conseguir, dentro de lo posible, la impresión de una piel juvenil. En principio se ofrecen diversas vías para conseguir este objetivo. De este modo, los deteriores de la piel, ya existentes, tales como una pigmentación no uniforme o la formación de arrugas, pueden ser compensador 10 por medio de polvos o de cremas enmascarantes. Otro punto de planteamiento consiste en proteger a la piel contra los efectos del medio ambiente, que conduzcan a un deterioro duradero y, por lo tanto, a un envejecimiento de la piel. Así pues, la idea consiste en actuar de manera profiláctica y retardar, de este modo, el proceso de envejecimiento. Un ejemplo a este respecto lo constituyen los filtros para la irradiación UV que ya han sido citados, que evitan, o que al menos reducen, un deterioro de la piel por medio de la absorción indeterminados intervalos de 15 longitud de onda. Mientras que, en el caso de los filtros para la radiación UV la piel queda apantallada del acontecimiento deteriorante, que corresponde a la irradiación UV, se intenta reforzar por otra vía los mecanismos naturales de defensa o bien de reparación de la piel frente al acontecimiento deteriorante. Por último se busca, como otro punto de planteamiento, llevar a cabo la compensación de las funciones de defensa de la piel, que se van deteriorando a medida que avanza la edad, contra los influjos deteriorantes, apartándose substancias desde el 20 exterior, que pueden reemplazar a esta función en decadencia de defensa o bien de reparación. A modo de ejemplo, la piel tiene la capacidad de absorber los radicales, que son generador por los factores de estrés internos o externos. Esta capacidad se debilita a medida que avanza la edad, con lo que el proceso de envejecimiento se acelera a medida que avanza la edad.

Un bronceado de la piel, más o menos pronunciado, es considerado en la sociedad moderna como atractivo 25 y como expresión de dinamismo y de deportividad. Además de este efecto deseado del sol sobre la piel, se presenta una seria de efectos secundarios indeseables, tal como el eritema solar o el envejecimiento prematuro y la formación de arrugas. En este caso, tiene un significado especial el intervalo de longitud de onda comprendida entre 280 y 400 nm. Este intervalo abarca las irradiaciones UV-B, con una longitud de onda comprenda entre 280 y 320 nm, que juegan un papel decisivo en la formación de un eritema solar, así como, también, las irradiaciones UV-A, con una 30 longitud de onda comprendida entre 320 y 400 nm, que broncean la piel pero que, también, provocan su envejecimiento, favorecen el desencadenamiento de una reacción eritematosa o acrecientan esta reacción en determinados seres humanos o, incluso, pueden desencadenar reacciones fototóxicas o fotoalérgicas así como irritantes.

Los deteriores de la piel so son provocados únicamente por la luz solar, sino que también son provocados 35 por otros influjos externos, tales como el frío o el calor. Por otra parte, la piel está sometida a un envejecimiento natural, con lo que se forman arrugas y decae la elasticidad de la piel.

Otra dificultad, que se presenta a la hora de llevar a cabo la obtención de productos cosméticos, reside en que los principios activos, que deben ser incorporados en las preparaciones cosméticas, con frecuencia, no son estables y en que pueden deteriorarse en la preparación. Los deterioros pueden ser provocados, por ejemplo, 40 debido a una reacción con el oxígeno del aire o por medio de la absorción de las irradiaciones UV. Por ejemplo, como consecuencia de sus modificaciones estructurales, las moléculas deterioradas de este modo, pueden modificar su color y/o pueden perder su actividad.

Una vía conocida, para llevar a cabo el tratamiento de los problemas que han sido descritos, consiste en el aporte de antioxidantes a las preparaciones. De conformidad con la publicación CD Römpp Chemie Lexikon - 45 Versión 1.0, Stuttgart/New York: Georg Thieme Verlag 1995, los antioxidantes están constituidos por compuestos que inhiben o que impiden en los productos, que deben ser protegidos, las modificaciones no deseadas, debidas alas acciones del oxígeno y por otros procesos de oxidación. Los campos de aplicación son, por ejemplo, en los productos sintéticos y en el caucho, con objeto de llevar a cabo la protección contra el envejecimiento; en grasas con objeto de llevar a cabo la protección contra el enranciamiento, en aceites, el piensos para ganados, en combustibles 50 para el automóvil y en los carburantes para reactores con objeto de llevar a cabo la protección contra su resinificación, en los aceites para transformadores y para turbinas contra la formación de lodos, en productos aromatizantes contra el empeoramiento del olor. Son activos como antioxidantes, entre otros, los fenoles, las hidroquinonas, las pirocatequinas y los hidrocarburos aromáticos, que están substituidos con grupos que generan un impedimento estérico. Las aminas así como sus complejos metálicos. En la mayoría de las ocasiones, el efecto de 55 los antioxidantes consiste, según la publicación Römpp, consiste en su actuación como captadores de radicales para los radicales libres, que se presentan con ocasión de la autooxidación.

Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de antioxidantes compatibles con la piel, que sean adecuados incluso para ser empleados en preparaciones destinadas al cuidado de la piel y que puedan ser incorporados de manera más adecuada en las preparaciones cosméticas. 60

Así pues, la tarea de la invención consiste en proporcionar compuestos que, cuando sean aplicados, ejerzan un efecto protector contra el estrés por oxidación sobre las células corporales y/o que puedan contrarrestar un envejecimiento de la piel.

En este caso se ha encontrado, de manera sorprendente, que el ácido [(4-oxo-4H-cromen-3-il)-hidroximetil]-fósfónico o el ácido [(4-oxo-4H-cromen-3-il)-metil-fosfónico, sus derivados o sus sales, son adecuados de una 5 manera excelente como antioxidantes sobre la piel de los seres humanos.

Hasta el presente son conocidos los ácidos cromon-3-metanofosfónicos insubstituidos y sus ésteres de metilo, de etilo y de n-butilo. Sin embargo, en la publicación de los autores Kostka et al, Phosphorus, Sulfur and Silicon and the related elements (1991), 57 (3-4), 279-85 se describe únicamente la síntesis de estos compuestos.

La publicación JP 1023 7081 A divulga cromanol-fosfatos a título de antioxidantes. 10

Por lo tanto, un primer objeto de la presente invención está constituido por los compuestos de la fórmula I

en la que

R1 hasta R3 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, hidroxi o alcoxi con 1 hasta 8 átomos de carbono, 15

R4 significa alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, H, hidroxi o alcoxi con 1 hasta 8 átomos de carbono,

R5 significa H o hidroxi y

R6 significa H o alquilo con 1 hasta 18 átomos de carbono

o sus sales, sin que, sin embargo, todos los restos R1 hasta R4 en conjunto puedan ser iguales a H. 20

En la fórmula I, alcoxi con 1 hasta 8 átomos de carbono significa, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi, heptoxi u octoxi, pudiendo estar enlazados, respectivamente también, los representantes isómeros de los grupos alquilo por medio de un oxígeno.

En la fórmula I, alquilo con 1 hasta 8 átomos de carbono significa, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec. butilo, terc. butilo, n-C5H11 hasta n-C18H37 y sus formas isómeras. Alquilo con 1 hasta 5 25 átomos de carbono significa, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec. butilo, terc. butilo y n-pentilo.

De manera preferente, R1 hasta R3 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, hidroxi, metoxi o etoxi, de manera especialmente preferente H o hidroxi.

De manera preferente, R4 significa H, metilo, etilo o hidroxi, de manera especialmente preferente significa 30 metilo o hidroxi.

De manera muy... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I

en la que

R1 hasta R3 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, hidroxi o alcoxi con 1 hasta 8 átomos de carbono, 5

R4 significa alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, H, hidroxi o alcoxi con 1 hasta 8 átomos de carbono,

R5 significa H o hidroxi y

R6 significa H o alquilo con 1 hasta 18 átomos de carbono

o sus sales, sin que, sin embargo, todos los restos R1 hasta R4 en conjunto puedan ser iguales a H. 10

2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque el substituyente R5 significa hidroxi.

3. Procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 o 2, significando R6, de manera independiente entre sí, alquilo con 1 hasta 18 átomos de carbono y R5 = OH, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II

15

en la que R1 hasta R4 pueden tener uno de los significados que han sido indicados más arriba, con un reactivo elegido entre el POCl3, el fosgeno o el anhídrido del ácido trifluorsulfónico y con una arilalquilformamida, una diarilformamida o una dialquilformamida para dar un producto intermedio de la fórmula III

teniendo R1 hasta R4 uno de los significados según la reivindicación 1, 20

y este producto intermedio se hace reaccionar, a continuación, con

un éster de dialquilo del ácido fosforoso.

4. Procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I, en la que R6 significa H, caracterizado porque a continuación del procedimiento según la reivindicación 3, se lleva a cabo una hidrólisis de éster y, en caso dado, los compuestos obtenidos se transforman en sus sales. 25

5. Procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I, en la que R5 significa H, caracterizado porque a continuación del procedimiento según la reivindicación 4, se lleva a cabo una reducción.

6. Preparación que contiene, al menos, un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 o 2.

7. Preparación según la reivindicación 6, caracterizado porque las preparaciones contienen, al menos, un compuesto de la fórmula I en una cantidad comprendida entre un 0,01 % en peso y un 20 % en peso, de manera preferente en una cantidad comprendida entre un 0,1 % en peso y un 10 % en peso.

8. Preparación según la reivindicación 6 o 7, caracterizado porque contiene uno o varios antioxidantes y/o vitaminas adicionales. 5

9. Preparación según una o varias de las reivindicaciones 6 a 8, conteniendo la preparación uno o varios filtros para la irradiación UV.

10. Preparación según una o varias de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque la preparación es un artículo alimenticio o un complemento alimenticio y contiene un excipiente adecuado para los artículos alimenticios así como, en caso dado, otros complementos alimenticios. 10

11. Preparación según una o varias de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizado porque la preparación contiene un excipiente adecuado para aplicaciones farmacéuticas, dermatológicas o cosméticas.

12. Procedimiento para la obtención de una preparación según una o varias de las reivindicaciones 6 a 11, caracterizado porque se mezcla al menos un compuesto de la fórmula I con un excipiente adecuado para aplicaciones farmacéuticas, cosméticas o dermatológicas o para artículos alimenticios. 15

13. Empleo de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 o 2 para la obtención de una preparación con propiedades antioxidantes.

14. Empleo de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 o 2 para la obtención de preparaciones, que ejercen un efecto protector contra el estrés por oxidación sobre las células corporales y/o que contrarrestan un envejecimiento de la piel o bien que pueden contribuir a la disminución de las consecuencias del 20 envejecimiento de la piel.