COMPUESTOS DE 1-FENIL-2-DIMETILAMINOMETILCICLOHEXANO PARA LA TERAPIA DE SÍNTOMAS DEPRESIVOS, DOLOR E INCONTINENCIA.

Utilización de 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol, (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol,

[2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina, (1R,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina5 , [3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenil] monoéster de ácido sulfúrico, (1R,2R)-[3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenil] monoéster de ácido sulfúrico, 3-(2-metilaminometil-ciclohexil)fenol, (1R,2R)-3-(2-metilaminometil-ciclohexil)fenol, N-óxido de 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol, N-óxido de (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol, ácido 6-[3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenoxi]-3,4,5-trihidroxi-tetrahidropirano-2-carboxílico, ácido 6-[(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenoxi]-3,4,5-trihidroxi-tetrahidropirano-2-carboxílico, 4-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)catecol, (1R,2R)-4-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)catecol, 3-(2-aminometil-ciclohexil)fenol, (1R,2R)-3-(2-aminometil-ciclohexil)fenol, 4-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)benceno-1,2-diol, (1R,2R)-4-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)benceno-1,2-diol, C-[2-(3-metoxifenil)ciclohexil]metilamina, (1R,2R)-C-[2-(3-metoxifenil)ciclohexil]metilamina, [2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]metilamina, (1R,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]metilamina, N-óxido de [2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina; o N-óxido de (1R,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina; en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular en forma de hidratos; para producir un medicamento para el tratamiento de la depresión

La invención se refiere a metabolitos de [2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]-dimetilamina como bases libres y/o en forma de sales fisiológicamente tolerables, a medicamentos correspondientes y a la utilización de [2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]-dimetilamina y sus metabolitos para la producción de un medicamento para el tratamiento 5 de la depresión.

La depresión es un trastorno de la afectividad que tiene en primer plano un síndrome depresivo, relacionándose el concepto “depresivo” con desazón o indicando tristeza. Los antidepresivos utilizados para la terapia también son importantes adyuvantes en la terapia contra el dolor (R. van Schayck y col., 1998, MMP, 10, 304-313; Jung y col. 1997, J. Gen. Intern. Med. 12, 384-389; Onghena y Van Houdenhove 1992, Pain, 49, 205-219; 10 Feuerstein 1997, Diagnostik und Therapie, 3, 213-225; Rowbotham 1997, The Pain Medicine Journal Club Journal, 3, 119-122), en particular en caso de estados de dolor crónico, ya que la carga permanente de dolor puede conducir a un estado de ánimo depresivo del paciente. Esto es especialmente frecuente en el caso de los pacientes con dolores asociados al cáncer (Berard 1996, Int. Med. J. 3, 257-259). Dado que hasta la fecha no existe ningún analgésico con un componente activo antidepresivo clínicamente relevante, los antidepresivos se han de añadir 15 como medicación adicional a la administración de analgésicos. Teniendo en cuenta que los pacientes con dolores crónicos frecuentemente requieren numerosos medicamentos diferentes, la administración adicional del antidepresivo constituye otra carga más para el organismo. Por este motivo y para aumentar la aceptación resultaría especialmente ventajoso que una sustancia analgésica incluyera un componente activo antidepresivo.

La base del efecto antidepresivo consiste en la inhibición de la reabsorción de noradrenalina y serotonina. 20 Ya hace tiempo que se conocen opioides con una inhibición moderada de la reabsorción, por ejemplo tramadol, y éstos se utilizan como analgésicos potentes con poco potencial de adición y dependencia (Raffa y col. 1992, Journal of Pharmacology and experimental Therapeutics, 260, 275-285; Raffa y Friderichs 1996, Pain Review, 3, 249-271). Sin embargo, el componente inhibidor de la reabsorción no es suficientemente fuerte para provocar un efecto antidepresivo clínicamente relevante. 25

Además del propio efecto antidepresivo, la inhibición de la reabsorción de noradrenalina y serotonina también produce un efecto analgésico independiente al activarse las vías descendentes de inhibición del dolor a nivel de la médula espinal. En combinación con opiáceos, que también inhiben la transmisión del dolor a nivel de la médula espinal, esto conduce a una potenciación recíproca de los mecanismos de inhibición del dolor y, en consecuencia, a una analgesia especialmente eficaz. 30

Por consiguiente, en esta indicación, en particular en el caso del tratamiento de la depresión, precisamente también en combinación con una terapia del dolor, resultaría especialmente favorable una sustancia opioide con un componente inhibidor de la reabsorción de NA y/o 5HT relativamente fuerte, que muestre una eficacia antidepresiva (por ejemplo demostrada en un modelo de comportamiento experimental animal adecuado).

En consecuencia, el objeto de la presente invención consistía en descubrir sustancias, principalmente 35 sustancias opioides, que fueran adecuadas para el tratamiento de la depresión, en particular sustancias de este tipo que combinaran este efecto con un efecto analgésico.

Sorprendentemente se comprobó que la [2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]-dimetilamina y también sus metabolitos, en particular 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol, disponen de un componente activo antidepresivo terapéuticamente relevante. 40

Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en la utilización de

 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol,

 (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol,

 [2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina,

 (1R,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina, 45

 [3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenil] monoéster de ácido sulfúrico,

 (1R,2R)-[3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenil] monoéster de ácido sulfúrico,

 3-(2-metilaminometil-ciclohexil)fenol,

 (1R,2R)-3-(2-metilaminometil-ciclohexil)fenol,

 N-óxido de 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol, 50

 N-óxido de (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol,

 ácido 6-[3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenoxi]-3,4,5-trihidroxi-tetrahidropirano-2-carboxílico,

 ácido 6-[(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenoxi]-3,4,5-trihidroxi-tetrahidropirano-2-carboxílico,

 4-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)catecol,

 (1R,2R)-4-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)catecol,

 3-(2-aminometil-ciclohexil)fenol, 5

 (1R,2R)-3-(2-aminometil-ciclohexil)fenol,

 4-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)benceno-1,2-diol,

 (1R,2R)-4-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)benceno-1,2-diol,

 C-[2-(3-metoxifenil)ciclohexil]metilamina,

 (1R,2R)-C-[2-(3-metoxifenil)ciclohexil]metilamina, 10

 [2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]metilamina,

 (1R,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]metilamina,

 N-óxido de [2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina; o

 N-óxido de (1R,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina;

en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o 15 diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular en forma de hidratos;

para producir un medicamento para el tratamiento de la depresión. 20

En este contexto, de forma especialmente preferente los compuestos utilizados están presentes en forma de estereoisómeros R,R, preferentemente 1R,2R.

Por el concepto "sal" se ha de entender cualquier forma del principio activo según la invención en la que éste adopte una forma iónica o esté cargado y acoplado a un contraión (un catión o anión) o se encuentre en solución. Por este concepto también se han de entender complejos del principio activo con otras moléculas e iones, 25 en particular complejos formados a través de interacciones iónicas. Principalmente, por este concepto se entienden (y esto constituye también una forma de realización preferente de esta invención) sales fisiológicamente tolerables, en particular sales fisiológicamente tolerables con cationes o bases y sales fisiológicamente tolerables con aniones o ácidos, o también una sal formada con un ácido fisiológicamente tolerable o un catión fisiológicamente tolerable.

La sal preferente de los compuestos utilizados es clorhidrato. 30

Por “fisiológicamente tolerable” se ha de entender que la sustancia, en particular la sal como tal, es tolerable al ser administrada a humanos o mamíferos, es decir, que por ejemplo no tiene un efecto no fisiológico (por ejemplo tóxico).

En el sentido de esta invención, por el concepto "sal fisiológicamente tolerable con aniones o ácidos" se entienden sales de al menos uno de los compuestos según la invención, en la mayoría de los casos protonizado, por 35 ejemplo en el nitrógeno, como catión, con al menos un anión, que son fisiológicamente tolerables, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. En particular, en el sentido de esta invención, por dicho concepto se entiende la sal formada con un ácido fisiológicamente tolerable, es decir, sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente tolerables, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Como ejemplos de sales fisiológicamente tolerables de determinados ácidos se mencionan 40 las sales de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, málico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro1b6-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico,... [Seguir leyendo]

1. Utilización de

 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol,

 (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol,

 [2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina,

 (1R,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina, 5

 [3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenil] monoéster de ácido sulfúrico,

 (1R,2R)-[3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenil] monoéster de ácido sulfúrico,

 3-(2-metilaminometil-ciclohexil)fenol,

 (1R,2R)-3-(2-metilaminometil-ciclohexil)fenol,

 N-óxido de 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol, 10

 N-óxido de (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol,

 ácido 6-[3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenoxi]-3,4,5-trihidroxi-tetrahidropirano-2-carboxílico,

 ácido 6-[(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenoxi]-3,4,5-trihidroxi-tetrahidropirano-2-carboxílico,

 4-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)catecol,

 (1R,2R)-4-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)catecol, 15

 3-(2-aminometil-ciclohexil)fenol,

 (1R,2R)-3-(2-aminometil-ciclohexil)fenol,

 4-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)benceno-1,2-diol,

 (1R,2R)-4-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)benceno-1,2-diol,

 C-[2-(3-metoxifenil)ciclohexil]metilamina, 20

 (1R,2R)-C-[2-(3-metoxifenil)ciclohexil]metilamina,

 [2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]metilamina,

 (1R,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]metilamina,

 N-óxido de [2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina; o

 N-óxido de (1R,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina; 25

en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular en forma de hidratos; 30

para producir un medicamento para el tratamiento de la depresión.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque los compuestos utilizados están presentes en forma de estereoisómeros R,R, preferentemente 1R,2R.

3. Metabolitos de 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol seleccionados entre:

 [3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenil] monoéster de ácido sulfúrico, 35

 (1R,2R)-[3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenil] monoéster de ácido sulfúrico,

 3-(2-metilaminometil-ciclohexil)fenol,

 (1R,2R)-3-(2-metilaminometil-ciclohexil)fenol,

 N-óxido de 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol,

 N-óxido de (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol,

 ácido 6-[3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenoxi]-3,4,5-trihidroxi-tetrahidropirano-2-carboxílico,

 ácido 6-[(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenoxi]-3,4,5-trihidroxi-tetrahidropirano-2-carboxílico,

 4-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)catecol, 5

 (1R,2R)-4-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)catecol,

 3-(2-aminometil-ciclohexil)fenol,

 (1R,2R)-3-(2-aminometil-ciclohexil)fenol,

 4-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)benceno-1,2-diol,

 (1R,2R)-4-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)benceno-1,2-diol, 10

 C-[2-(3-metoxifenil)ciclohexil]metilamina,

 (1R,2R)-C-[2-(3-metoxifenil)ciclohexil]metilamina,

 [2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]metilamina,

 (1R,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]metilamina,

 N-óxido de [2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina; o 15

 N-óxido de (1R,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina;

en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables, o en forma de sus 20 solvatos, en particular en forma de hidratos.

4. Metabolitos según la reivindicación 3, caracterizados porque los compuestos están presentes en forma de estereoisómeros R,R, preferentemente 1R,2R.

5. Medicamento que contiene como principio activo al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 3 o 4 y en caso dado aditivos y/o sustancias auxiliares. 25

6. Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 3 o 4 para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, visceral, crónico o neuropático, o dolor asociado al cáncer.

7. Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 3 o 4 para producir un medicamento para el tratamiento del aumento de la necesidad de orinar o incontinencia urinaria. 30