COMPUESTOS CONDENSADOS QUE INHIBEN EL RECEPTOR DEL SUBTIPO 1 (VR1) DEL RECEPTOR VALINOIDE.

Compuestos condensados que inhiben el receptor del subtipo 1 (VRI) del receptor valinoide Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), que son útiles para el tratamiento de trastornos producidos o agravados por la actividad del receptor vaniloide y a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (1). Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento del dolor, hiperactividad de la vejiga, incontinencia urinaria o hiperalgesia térmica inflamatoria. Antecedentes De La Invención ES 2 365 644 T3 Los nociceptores son neuronas aferentes (fibras C y A) sensoriales primarias que se activan mediante una amplia diversidad de estímulos nocivos que incluyen modalidades químicas, mecánicas, térmicas y protónicas (pH < 6). La capsaicina, vaniloide lipófilo, activa fibras sensoriales primarias mediante un receptor específico de capsaicina de la superficie celular, denominado VR1. La administración intradérmica de la capsaicina se caracteriza por una quemazón inicial o sensación de calor seguida por un período de analgesia prolongado. El componente analgésico de la activación del receptor VR1 se piensa que está mediado por una desensibilización inducida por capsaicina en las terminales aferentes sensoriales primarias. Por lo tanto, el efecto anti-nociceptivo de larga duración de la capsaicina ha impulsado el uso clínico de análogos de capsaicina como agentes analgésicos. Adicionalmente, la capsazepina, un antagonista de receptores de capsaicina puede reducir la hiperalgesia inducida por inflamación en modelos animales. Los receptores VR1 también se localizan en aferentes sensoriales, que inervan la vejiga. Se ha observado que la capsaicina o la resiniferatoxina mejoran los síntomas de incontinencia tras la inyección en la vejiga. Al receptor VR1 se le ha denominado detector polimodal de estímulos nocivos ya que puede activarse de diversas maneras. El canal receptor se activa por capsaicina y otros vaniloides y por tanto se clasifica como un canal iónico abierto por ligando. La activación del receptor VR1 por capsaicina puede bloquearse por el antagonista del receptor VR1 competitivo, la capsazepina. El canal también puede activarse por protones. En condiciones ligeramente ácidas (pH 6-7) la afinidad de la capsaicina por los receptores aumenta, mientras que a pH < 6, se produce la activación directa del canal. Además, cuando la temperatura de la membrana alcanza 43° C, el canal se abre. Por lo tanto el calor puede abrir directamente el canal en ausencia del ligando. El análogo de capsaicina, la capsazepina, que es un antagonista competitivo de capsaicina, bloquea la activación del canal en respuesta a la capsaicina, al ácido o al calor. El canal es un conductor catiónico inespecífico. Tanto el sodio como de calcio extracelular entran a través del poro del canal, dando como resultado la despolarización de la membrana celular. Esta despolarización aumenta la excitabilidad neuronal, conduciendo al disparo del potencial de acción y a la transmisión de un impulso nervioso nocivo a la médula espinal. Además, la despolarización de los terminales periféricos puede conducir a la liberación de péptidos inflamatorios tales como, pero sin limitación, sustancia P y CGRP, conduciendo a una sensibilización periférica del tejido potenciada. Recientemente, dos grupos han descrito la generación de un ratón inactivado(knock-out) que carece del receptor VR1 (VR1(-/-)). Estudios electrofisiológicos de neuronas sensoriales (ganglios de la raíz dorsal) de estos animales revelaron una notable ausencia de respuestas suscitadas por estímulos nocivos incluyendo capsaicina, calor y pH reducido. Estos animales no mostraron ningún síntoma aparente de deterioro conductual y no mostraron diferencias en cuanto a respuestas frente a estimulación térmica y mecánica aguda no nociva con respecto a ratones de tipo silvestre. Los ratones VR1 (-/-) tampoco mostraron sensibilidad reducida a nocicepción mecánica o térmica inducida por lesión nerviosa. Sin embargo, los ratones con VR1 inactivado eran insensibles a los efectos nocivos de capsaicina intradérmica, a la exposición de calor intenso (50-55° C) y no desarrollaron hiperalgesia térmica después de la administración intradérmica de carragenano. El documento WO 03/014064 describe derivados de amina que tienen actividad antagonista del receptor 1 vaniloide (VR1). Estos derivados de amina se usan para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de VR1, en particular para el tratamiento de incontinencia urinaria, hiperactividad de la vejiga, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor artrítico reumatoide, neuralgia, neuropatías, algesia, lesión nerviosa, isquemia, neurodegeneración, ictus, incontinencia y/o trastornos inflamatorios. Landsiedel-Maier et al., Arch. Pharm. Pharm. med Chem, vol. 331,1998, páginas 59-71 describen la síntesis y la relación de la actividad estructural de 1aminoindanos 7-sustituidos como ligandos del receptor 5-HT1A. Sterling et al., J. Med. Chem., vol. 45, Nº 24, 2002, páginas 5260-5279, describen la síntesis de nuevos inhibidores duales de acetilcolina esterasa (AChE) y monoamina oxidasa (MAO), que derivan de hidroxi aminoindano y fenetilamina. Estos inhibidores se ensayaron in vitro y mostraron una actividad inhibidora dual contra AChE y MAO y por lo tanto son posiblemente útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. El documento WO 03/097586 describe ligandos de receptores vaniloides VR1, en particular ureas ß-aminotetralin-derivadas que son antagonistas o agonistas de VR1 y son útiles en el tratamiento y prevención de afecciones inflamatorias y otras afecciones dolorosas en mamíferos. El documento WO 03/070247 describe compuestos azabicíclicos condensados que inhiben receptores vaniloides VR1 y son útiles en el tratamiento del dolor, hiperalgesia térmica inflamatoria, incontinencia 2 urinaria e hiperactividad de la vejiga. El documento WO 03/055484 se refiere a derivados urea que tienen actividad antagonista VR1 y son útiles en la profilaxis y tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de VR1, particularmente en el tratamiento de incontinencia por tenesmo urinario, hiperactividad de la vejiga, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor artrítico reumatoide, neuralgia, neuropatías, algesia, lesión nerviosa, isquemia, neurodegeneración, ictus, incontinencia y/o trastornos inflamatorios. El documento WO 03/080578 describe derivados de urea heteroaromáticos como moduladores del receptor VR1 para el tratamiento de afecciones o enfermedades en las que predomina el dolor y/o la inflamación. Los compuestos de la presente invención son nuevos antagonistas de VR1 y tienen utilidad en el tratamiento del dolor, hiperactividad de la vejiga, incontinencia urinaria o hiperalgesia térmica inflamatoria. Sumario de la Invención La presente invención se refiere en primer lugar a compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que - está ausente o un enlace sencillo; X1 es CR1 X2 es N o CR2; X3 es N, NR3 oCR3; X4 es un enlace o CR4; X5 es N; con la condición de que al menos uno de X2, y X3 sea N; Z1 es O; Z2 es NH; Ar1 es cada uno de R1, R3, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi-alcoxi, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo y (ZAZBN)sulfonilo; cada uno de R2 y R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)alquilcarbonilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo, (ZAZBN)sulfonilo, (ZA-ZBN)C(=NH)-, (ZAZBN)C(=NCN)NH- y (ZAZBN)C(=NH)NH-; ES 2 365 644 T3 R8a es hidrógeno o alquilo; R8b está ausente; cada uno de 4R9, R10, R11 y R12 se selecciona individualmente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo,... 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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que - está ausente o un enlace sencillo; X1 es CR1; X2 es N o CR2; X3 es N, NR3 o CR3; X4 es un enlace o CR4; X5 es N; con la condición de que al menos uno de X2 y X3 sea N; Z1 es O; Z2 es NH; Ar1 es cada uno de R1, R3, R5, R6, R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxi-alcoxi, alquiloxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilacarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZA-ZBN)alquilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo y (ZAZB) sulfonilo; cada uno de R2 y R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZA-ZNB)alquilo, (ZAZBN)alquilcarbonilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo, (ZAZBN)sulfonilo, (ZAZBN)C(=NH)-, (ZAZBN)C(=NCN)NH- y (ZAZBN)C(=NH)NH-; R8a es hidrógeno o alquilo; R8b está ausente; R9, R10, R11 y R12 se selecciona individualmente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxi-alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, arilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, heteroarilo, heterociclo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo y (ZA-ZBN)sulfonilo, en el que cada uno de ZA y ZB es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo o arilalquilo, con la condición de que al menos uno de R9, R10, R11 o R12 sea distinto de hidrógeno, o R10 y R11 tomados junto con los átomos a los que 68 están unidos formen un cicloalquilo, cicloalquenilo o anillo heterociclo; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo y halógeno; RA es hidrógeno o alquilo; y RB es alquilo, arilo o arilalquilo. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que - es un enlace sencillo; Ar1 es CR3; X4 es CR4; X3 es N; R1, R4, R5, R6, R7 y R8a son hidrógeno; al menos uno de R9, R10, R11 y R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi y heterociclo; y R2 es hidrógeno o alquilo. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que - está ausente; X1 es CR1; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halógeno y hidroxialquilo; y R3, R5, R6, R7 y R8a son hidrógeno. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que - está ausente; X1 es CR1; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo; R3, R5, R6, R7 y R8a son hidrógeno; y al menos uno de R9, R10, R11 y R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi y heterociclo. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que - está ausente; X1 es CR1; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo; R3, R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno; y al menos uno de R9, R10, R11 y R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo y haloalcoxi. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que - está ausente; X1 es CR1; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxicarbonilo, alquilo y alquilcarbonilo; R5, R6, R7 y R8a son hidrógeno; y al menos uno de R9, R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo y haloalcoxi. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que - está ausente; ES 2 365 644 T3 69 X1 es CR1; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo; R3, R5, R6, R7 y R8a son hidrógeno; y al menos uno de R9, R10, R11 y R12 es heterociclo. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que - está ausente; X1 es CR1; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; ES 2 365 644 T3 R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo; R3, R5, R6, R7 y R8a son hidrógeno; y al menos uno de R9, R10, R11 y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en azabicicilooctilo, azabicicloheptilo, isoquiolinilo, morfolinilo, oxazepanilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o hexahidro-1H-azepinilo. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es 1 -(5-terc-butil-indan-2-il)-3-(1Hindazol-4-il)-urea. 10. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado el grupo que consiste en dolor, hiperactividad de vejiga, incontinencia urinaria e hiperalgesia térmica inflamatoria, mediante la inhibición del receptor valinoide subtipo 1 en un mamífero, administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el trastorno es dolor. ES 2 365 644 T3 71 ES 2 365 644 T3 72 ES 2 365 644 T3 73 ES 2 365 644 T3 74 ES 2 365 644 T3 ES 2 365 644 T3 76 ES 2 365 644 T3 77 ES 2 365 644 T3 78