COMPUESTOS AMÍDICOS.
Un compuesto de la fórmula:**Fómula** en donde: R1 es alcanoilo(C1-C6),
alcoxicarbonilo(C1-C6), aroílo, aroílo sustituido con halo-alcoxi (C1-C6), alquilsulfonilo(C1-C6) , arilsulfonilo, arilsulfonilo sustituido con halógeno o cicloalquilcarbonilo(C3-C6), R2 es fenilo o fenilamino, pudiendo cada fenilo del cual estar sustituido con halógeno, Q es - C(=O)-, y sus sales farmacéuticamente aceptables
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2000/000017.
Solicitante: ASTELLAS PHARMA INC..
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 3-11, NIHONBASHI-HONCHO 2-CHOME, CHUO-KU TOKYO JAPON.
Inventor/es: AOKI, SATOSHI, YAMADA, AKIRA.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 6 de Enero de 2000.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D211/58 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › unidos en posición 4.
- C07D213/75 C07D […] › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales amino o imino, acilados por ácidos carbónico o carboxílico, o por sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.
- C07D295/26 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › Atomos de azufre.
- C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación PCT:
- A61K31/445 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína.
- A61K31/496 A61K 31/00 […] › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
- A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
- C07D211/58 C07D 211/00 […] › unidos en posición 4.
- C07D211/96 C07D 211/00 […] › Atomo de azufre.
- C07D213/75 C07D 213/00 […] › Radicales amino o imino, acilados por ácidos carbónico o carboxílico, o por sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.
- C07D295/18 C07D 295/00 […] › por radicales derivados de ácidos carboxílicos, o sus análogos de azufre o nitrógeno.
- C07D295/20 C07D 295/00 […] › por radicales derivados del ácido carbónico, o sus análogos de azufre o nitrógeno.
- C07D295/22 C07D 295/00 […] › con heteroátomos unidos directamente a los átomos de nitrógeno del ciclo.
Clasificación antigua:
- A61K31/445 A61K 31/00 […] › Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína.
- A61K31/496 A61K 31/00 […] › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
- A61P25/28 A61P 25/00 […] › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
- C07D211/58 C07D 211/00 […] › unidos en posición 4.
- C07D211/96 C07D 211/00 […] › Atomo de azufre.
- C07D213/75 C07D 213/00 […] › Radicales amino o imino, acilados por ácidos carbónico o carboxílico, o por sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.
- C07D295/18 C07D 295/00 […] › por radicales derivados de ácidos carboxílicos, o sus análogos de azufre o nitrógeno.
- C07D295/20 C07D 295/00 […] › por radicales derivados del ácido carbónico, o sus análogos de azufre o nitrógeno.
- C07D295/22 C07D 295/00 […] › con heteroátomos unidos directamente a los átomos de nitrógeno del ciclo.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2363492_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
CAMPO TÉCNICO
Esta invención se refiere a nuevos compuestos amídicos y sus sales farmacéuticamente aceptables útiles como 5 medicamentos.
TÉCNICA ANTERIOR
Se conocen algunos derivados de aminopiperazina como agentes anti-amnésicos o anti-demencia útiles, por ejemplo, en las Publicaciones Internacionales PCT Nº WO 91/01979 y WO 98/35951.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a nuevos compuestos amídicos y sus sales farmacéuticamente aceptables.Más particularmente, se refiere a nuevos compuestos amídicos y sus sales farmacéuticamente aceptables que potencian la actividad colinérgica, a procedimientos para su preparación, a una composición farmacéutica que los comprenden y a un método para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del sistema nerviosos central en mamíferos y más particularmente a un método para el tratamiento y/o la prevención de la amnesia, la demencia (por 15 ejemplo, demencia senil, demencia de Alzheimer, demencia asociada a varias enfermedades, tal como demencia vascular cerebral, demencia postraumática cerebral, demencia debida a un tumor cerebral, demencia debida a un hematoma subdural crónico, demencia debida a hidrocefalia normotensiva, demencia pos-meningitis, demencia tipo enfermedad de Parkinson, etc.) y similares. Adicionalmente, se espera que los compuestos objeto de la invención sean útiles como agentes terapéuticos y/o preventivos de la esquizofrenia, depresión, ictus, lesiones cerebrales, abstinencia nicotínica, lesión de la médula espinal, ansiedad, polaquiuria, incontinencia de orina, distrofia miotónica, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, somnolencia excesiva durante el día (narcolepsia), enfermedad de Parkinson o autismo.
Un objeto de esta invención es proporcionar compuestos amídicos nuevos y útiles y sus sales farmacéuticamente aceptables que potencien la actividad colinérgica. Otro objeto de esta invención es proporcionar procedimientos para la preparación de dichos compuestos amídicos y sus sales.
Un objeto adicional de esta invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, dichos compuestos amídicos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos amídicos de esta invención son nuevos y se pueden representar por la siguiente fórmula general [I]:
**(Ver fórmula)**
El compuesto (I) es aquel en que R1 representa alcanoilo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), aroilo, aroilo sustituido con halo-alcoxi (C1-C6), alquilsulfonilo (C1-C6), arilsulfonilo, arilsulfonilo sustituido con halógeno o ciclo-alquilcarbonilo (C3-C6); R2 representa fenilo o fenilamino, en el que cada fenilo puede estar sustituido con halógeno; A representa un enlace sencillo; E representa etileno; X representa CH; Q representa - C (=O)- y R3 y R4 considerados juntos forman etileno,
40 y sus sales farmacéuticamente aceptables. Se prefiere que en el compuesto de la fórmula (I) anterior R1 sea alcanoilo (C1-C6) y R2 sea fenilo sustituido con halógeno.
El compuesto objeto de la presente invención [I] o su sal se puede preparar por procedimientos como los ilustrados
**(Ver fórmula)**
Procedimiento 2
**(Ver fórmula)**
en donde R1, R2, R3, R4, A, E, Q, X e Y son cada uno como se han definido antes, y
**(Ver fórmula)**
En la descripción anterior y posterior de la presente memoria, se explican con detalle ejemplos adecuados de las 10 diversas definiciones, que están incluidos en el alcance de la invención.
El resto inferior en las expresiones "alquenilo inferior", "alqueniloxi inferior", "alquenilamino inferior", "alquinilo inferior", "alquiniloxi inferior" y "alquinilamino inferior" se pretende que signifique un grupo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono.
El resto inferior en las expresiones "cicloalquilo (inferior)", "cicloalquiloxi (inferior)" y "cicloalquilamino (inferior)" se pretende que signifique un grupo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
"Alquilo inferior" y el resto alquilo inferior adecuados en las expresiones "alquilo inferior sustituido", "aralquilo (inferior)", "haloalquilo (inferior)", "alquilamino inferior", "alquilsililo inferior", "alquiltio inferior" y " alquilsulfonilo inferior" pueden ser un alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo, etilpropilo, hexilo o similares, entre los que el preferido es metilo.
"Cicloalquilo (inferior)" y el resto cicloalquilo (inferior) adecuados en las expresiones "cicloalquiloxi (inferior)" y "cicloalquilamino (inferior)" pueden ser cicloalquilo de (C3-C6), tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, entre los que el preferido es ciclopropilo.
"Arilo" adecuado en los términos "arilsulfonilo" y "aroilo" pueden ser fenilo, naftilo, fenilo sustituido con alquilo inferior [por ejemplo, tolilo, xililo, mesitilo, cumenilo, di(terc-butil)fenilo, etc.] and similares, entre los que el preferido es fenilo
o tolilo.
"Alcoxi inferior" y el resto alcoxi inferior adecuados en las expresiones "aralcoxi (inferior)" y "haloalcoxi (inferior)" pueden ser un alcoxi de C1-C6 lineal o ramificado, tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, metilpropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi o similares, entre los que el preferido es metoxi o terc-butoxi.
"Halógeno" adecuado y el resto halo en la expresión "haloalquilo (inferior)" pueden ser flúor, cloro, bromo y yodo, entre los que el preferido es flúor, cloro o yodo.
"Haloalcoxi (inferior)" adecuado puede ser alcoxi inferior sustituido con uno o más halógenos, tales como clorometoxi, diclorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, pentaclorometoxi o similares, entre los que el preferido es trifluorometoxi.
El alcanoilo inferior puede ser formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo y similares, entre los que el preferido es acetilo o pivaloilo.
El aroilo sustituido o no sustituido puede ser benzoilo, naftoilo, toluoilo, di(terc-butil)benzoilo, haloalcoxi(inferior)benzoilo [por ejemplo, trifluorometoxibenzoilo, etc.] y similares, entre los que el preferido es benzoilo o trifluorometoxibenzoilo.
El arilsulfonilo sustituido o no sustituido puede ser fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, halofenilsulfonilo [por ejemplo, fluorofenilsulfonilo, etc.] y similares, entre los que el preferido es fluorofenilsulfonilo.
El alquilsulfonilo inferior puede ser metilsulfonilo, etilsulfonilo y similares, entre los que el preferido es metilsulfonilo.
El cicloalquil(inferior)carbonilo puede ser cicloalquil(C3-C6)-carbonilo, tales como ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo o ciclohexilcarbonilo, entre los que el preferido es ciclopropilcarbonilo.
R1 es alcanoilo inferior; alcoxicarbonilo inferior; aroilo opcionalmente sustituido con haloalcoxi (inferior); arilsulfonilo opcionalmente sustituido con halógeno; alquilsulfonilo inferior; o cicloalquil(inferior)carbonilo, entre los que el preferido es acetilo, pivaloilo, metoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benzoilo, trifluorometoxibenzoilo, fluorofenilsulfonilo, metilsulfonilo o ciclopropilcarbonilo.
"Arilo que puede estar sustituido con sustituyente(s) adecuado(s)" preferido para R2 puede ser arilo opcionalmente sustituido con halógeno, entre los que el preferido es fluorofenilo.
"Arilamino que puede estar sustituido con sustituyente(s) adecuado(s)" preferido para R2 puede ser arilamino opcionalmente sustituido con halógeno, entre los que el preferido es fenilamino o fluorofenilamino.
Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas del compuesto [I] objeto de la invención son sales no tóxicas convencionales incluyendo sales de adición de ácidos, tales como sales de adición de ácidos inorgánicos [por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, etc.], una sal de adición de ácidos orgánicos [por ejemplo, formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula:
**(Ver fórmula)**
en donde: R1 es alcanoilo(C1-C6), alcoxicarbonilo(C1-C6), aroílo, aroílo sustituido con halo-alcoxi (C1-C6), alquilsulfonilo(C1-C6) , arilsulfonilo, arilsulfonilo sustituido con halógeno o cicloalquilcarbonilo(C3-C6), R2 es fenilo o fenilamino, pudiendo cada fenilo del cual estar sustituido con halógeno, Q es - C(=O)-, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde: R1 es alcanoilo(C1-C6) y R2 es fenilo que está sustituido con halógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, que es N-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-fluorobenzamida. 15
en donde R1, R2 y Q son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1, o sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende:
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** 30 R1 y R2 son cada uno como se han definido en la reivindicación 1, o 2) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** 5 o sus sal, en la fórmula anterior: R1, R2 y Q son cada uno como se han definido en la reivindicación 1. 5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, como principio activo, en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico. 6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 3 para uso como un medicamento. 15 7. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir amnesia, demencia o esquizofrenia en mamíferos. o una de sus sales con un compuesto de la fórmula:
o su derivado reactivo en el grupo carboxi o sulfo, o una de sus sales para proporcionar un compuesto de la fórmula:
o una de sus sales, en las fórmulas anteriores Qa es -C(=O)- y
o su sal con un compuesto de la fórmula:
o su derivado reactivo en el grupo carboxi o sulfo, o una de sus sales para proporcionar un compuesto de la fórmula:
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