Un compuesto de la Fórmula I: en el que: A se selecciona de CR5a y N;

en donde R5a se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y heterocicloalquilo C3-8- alquilo C0-4; en donde dicho heterocicloalquilo de R5a se sustituye opcionalmente con alquilo C1-6; B se selecciona de CR5b y N; en donde R5b se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; n se selecciona de 1, 2, 3 y 4; m se selecciona de 0 y 1; R1 se selecciona de hidrógeno y -X1C(O)OR6; en donde X1 se selecciona de un enlace y alquileno C1-6; y R6 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; R2 se selecciona de alquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-8-alquilo C0-4,Cicloalquilo C3-12-alquilo C0-4 y -X2NR7aR7b; en donde X2 se selecciona de un enlace y alquileno C1-6; y R7a y R7b se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6; en donde cualquier heterocicloalquilo de R2 se sustituye opcionalmente con alquilo C1-6; R3 se selecciona de halo, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; R4 se selecciona de -OR9, -NR8aC(O)NR8bR9, -C(O)NR8bR9, -NR8aC(O)R9, - C(O)OR8a y -C(O)NR8aX3OR9; en donde X3 se selecciona de un enlace y alquileno C1-6; R8a y R8b se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6; y R9 se selecciona de alquilo C1-6, arilo C6-10-alquilo C0-4, Cicloalquilo C3-12 y heteroarilo C1-10; en donde cualquier arilo, heteroarilo o cicloalquilo de R9 se sustituye opcionalmente con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de halo- alquilo C1-6 sustituido y heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; o R8b y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual R8 y R9 ellos se adhieren forman heterocicloalquilo C1-10 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; y la sal farmacéuticametne aceptable del mismo

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la prioridad de la solicitud de patente provisional estadounidense número 60/799,779, presentada en mayo 11 de 2006.

Antecedentes de la Invención

Campo de la invención

La invención proporciona una clase novedosa de compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y métodos de uso de tales compuestos para tratar o prevenir enfermedades asociadas con la actividad quinasa desregulada o anormal, particularmente enfermedades o trastornos que involucran la activación anormal de las quinasas Abl, Bcr-Abl, Bcr-Abl(T315I), ALK,BLK, BMX, BRK, C-kit, c-RAF, CSK, c-SRC, EGFR, Fes, FGFR3, Flt3, Fms, Fyn, IGF-1R, IR, JAK(2), JAK(3), KDR, Lck, NLK, p70S6K, PDGFRα, Ros, SAPK2α, SGK, SIK, Syk, Tie2 y TrkB.

Antecedente

Las proteínas quinasas representan una gran familia de proteínas que tienen un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y mantienen el control sobre la función celular. Una lista parcial no limitante de estas quinasas incluyen: receptor de tirosina quinasas tal como quinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGF-R), el receptor de factor de crecimiento neuronal, trkB, Met, y receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR3; tirosina quinasas no-receptoras tal como Abl y las quinasas de fusión BCR-Abl, Lck, Csk, Fes, Bmx y c-src; y serina/quinasas treonina tal como quinasas b-RAF, c-RAF, sgk, MAP (por ejemplo, MKK4, MKK6, etc.) y SAPK2α, SAPK2β y SAPK3. Se ha observado actividad quinasa aberrante en muchos estados de enfermedad que incluyen trastornos proliferativos benignos y malignos así como enfermedades que resultan de la activación inapropiada del sistema nervioso e inmune.

Los compuestos novedosos de esta invención inhiben la actividad de uno o más proteínas quinasas y, por lo tanto, se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la quinasa.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la presente invención compuestos de la Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en los que:

A se selecciona de CR5a y N;

en donde R5a se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y heterocicloalquilo C3-8-alquilo C0-4; en donde dicho

heterocicloalquilo de R5a se sustituye opcionalmente con alquilo C1-6; B se selecciona de CR5b y N; en donde R5b se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; n se selecciona de 1, 2, 3 y 4;

m se selecciona de 0 y 1;

R1 se selecciona de hidrógeno y -X1C(O)OR6; en donde X1 se selecciona de un enlace y alquileno C1-6; y R6 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6;

R2 se selecciona de alquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-8- alquilo C0-4, Cicloalquilo C3-12- alquilo C0-4 y -X2NR7aR7b; en donde X2 se selecciona de un enlace y alquileno C1-6; y R7a y R7b se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6;

en donde cualquier heterocicloalquilo de R2 se sustituye opcionalmente con alquilo C1-6;

R3 se selecciona de halo, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6;

R4 se selecciona de -OR9, -NR8aC(O) NR8bR9, -C(O) NR8bR9, -NR8aC(O) R9,-C(O)OR8a y -C(O)NR8aX3OR9; en donde X3 se selecciona de un enlace y alquileno C1-6; R8a y R8b se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6; y R9 se selecciona de alquilo C1-6, arilo C6-10- alquilo C0-4, cicloalquilo C3-12 y heteroarilo C1-10; en donde cualquier arilo, heteroarilo o cicloalquilo de R9 se sustituye opcionalmente con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de alquilo C1-6 halosustituido y heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; o

R8b y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual R8 y R9 ellos se adhieren forman heterocicloalquilo C1-10 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; y los derivados de N-óxido, derivados de profármacos, derivados protectores, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos; y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (por ejemplo hidratos) de tales compuestos.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la Fórmula I o un derivado de N- óxido, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con uno o más excipientes adecuados.

También se describe un método para tratar una enfermedad en un animal en la cual la inhibición de la actividad de quinasa, particularmente la actividad Abl, Bcr-Abl, Bcr-Abl(T315I), ALK, BLK, BMX, BRK, C-kit, c-RAF, CSK, c-SRC, EGFR, Fes, FGFR3, Flt3, Fms, Fyn, IGF-1R, IR, JAK(2), JAK(3), KDR, Lck, NLK, p70S6K, PDGFRα, Ros, SAPK2α, SGK, SIK, Syk, Tie2 y/o TrkB, puede evitar, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de las enfermedades, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o un derivado de N- óxido, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un tercer aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en la cual la actividad de quinasa, particularmente la actividad Abl, Bcr-Abl, Bcr-Abl(T315I), ALK, BLK, BMX, BRK, C-kit, c-RAF, CSK, c-SRC, EGFR, Fes, FGFR3, Flt3, Fms, Fyn, IGF-1R, IR, JAK(2), JAK(3), KDR, Lck, NLK, p70S6K, PDGFRα, Ros, SAPK2α, SGK, SIK, Syk, Tie2 y/o TrkB, contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.

En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar compuestos de la Fórmula I y los derivados de N- óxido, derivados de profármacos, derivados protectores, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

Definiciones

“Alquilo” como un grupo y con un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo halo-alquilo sustituido y alcoxi, pueden ser ya sea rectos o ramificados. El alcoxi C1-4 incluye, metoxi, etoxi, y similares. El halo- alquilo sustituido incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo, y similares.

“Arilo” significa un conjunto de anillos aromático monocíclico o fusionado bicíclico que contiene seis a diez átomos de carbono en el anillo. Por ejemplo, el arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. “Arileno” significa un radical divalente derivado de un grupo arilo.

“Heteroarilo” es como se define para el arilo anterior en donde uno o más de los miembros del anillo es un heteroátomo. Por ejemplo el heteroarilo incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo [1,3] dioxol, imidazolilo, benzo-immidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc.

“Cicloalquilo” significa un conjunto de anillo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico fusionado o policíclico puenteado que contiene el número indicado de átomos en el anillo. Por ejemplo, cicloalquilo C3-10 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.

“Heterocicloalquilo” significa cicloalquilo, como se define en esta solicitud, dado que uno o más de los átomos de carbono indicados, se reemplazan por un grupo funcional seleccionado de -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O) - o -S(O)2-, en donde R es hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo C3-8 como se utiliza en esta solicitud para describir los compuestos de la invención incluye morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2 -ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4- dioxa-8- aza-espiro [4.5]dec-8-ilo, etc.

“halógeno” (o halo) preferiblemente representa cloro o flúor, pero también puede ser bromo o yodo.

“Panel de quinasa” es una lista de las quinasas que comprenden Abl (humano), Abl(T315I), JAK2, JAK3, ALK, JNK1α1, ALK4, KDR, Aurora-A, Lck, Blk, MAPK1, Bmx, MAPKAP-K2, BRK, MEK1, CaMKII(rat), Met, CDK1/ciclin B, p70S6K, CHK2, PAK2, CK1, PDGFRα, CK2,PDK1, c-kit, Pim-2, c-RAF,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en el que:

A se selecciona de CR5a y N; en donde R5a se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y heterocicloalquilo C3-8- alquilo C0-4; en donde dicho heterocicloalquilo de R5a se sustituye opcionalmente con alquilo C1-6;

B se selecciona de CR5b y N; en donde R5b se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6;

n se selecciona de 1, 2, 3 y 4;

m se selecciona de 0 y 1;

R1 se selecciona de hidrógeno y -X1C(O)OR6; en donde X1 se selecciona de un enlace y alquileno C1-6; y R6 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6;

R2 se selecciona de alquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-8-alquilo C0-4,Cicloalquilo C3-12-alquilo C0-4 y -X2NR7aR7b; en donde X2 se selecciona de un enlace y alquileno C1-6; y R7a y R7b se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6; en donde cualquier heterocicloalquilo de R2 se sustituye opcionalmente con alquilo C1-6;

R3 se selecciona de halo, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6;

R4 se selecciona de -OR9, -NR8aC(O)NR8bR9, -C(O)NR8bR9, -NR8aC(O)R9, - C(O)OR8a y -C(O)NR8aX3OR9; en donde X3 se selecciona de un enlace y alquileno C1-6; R8a y R8b se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6; y R9 se selecciona de alquilo C1-6, arilo C6-10-alquilo C0-4, Cicloalquilo C3-12 y heteroarilo C1-10; en donde cualquier arilo, heteroarilo o cicloalquilo de R9 se sustituye opcionalmente con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de halo- alquilo C1-6 sustituido y heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6;

o R8b y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual R8 y R9 ellos se adhieren forman heterocicloalquilo C1-10 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; y la sal farmacéuticametne aceptable del mismo.

2. El compuesto de la Reivindicación 1 en el que:

A se selecciona de CR5a y N; en donde R5a se selecciona de hidrógeno, metilo, morfolino-butilo y metilpiperazinilpropilo; y B se selecciona de CR5b y N; en donde R5b se selecciona de hidrógeno y metilo.

3. El compuesto de la Reivindicación 2 en el que: R1 se selecciona de hidrógeno y -X1C(O)OR6; en donde X1 es metileno; y R6 se selecciona de hidrógeno y etilo; y R2 se selecciona de metilo, etilo, morfolino-etilo, dimetilamino-etilo, pirrolidinil-etilo, ciclopropilo, metilpiperidinilo,

ciclopropil-metilo, dimetilamino-butilo, dietilamino-etilo, dimetilamino-propilo, etil-piperazinil- etilo y dietilamino-propilo.

4. El compuesto de la Reivindicación 3 en el que R4 se selecciona de -NHC(O)R9, -OR9,-C(O)NHR9, -C(O)NHOR9, -C(O)OH, -C (O)N(CH3)2 y pirrolidinil-carbonilo; en

donde R9 es bencilo, fenilo, ciclopropilo, etilo, metoxi-propilo y benztiazolilo; en donde cualquier fenilo de R9, se sustituye opcionalmente con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de trifluorometilo, etil-piperazinilo y metilpiperazinilo.

5. El compuesto de la Reivindicación 4 seleccionado de : N-etil-3-(9-etil-8-oxo-8,9-dihidro -3H-3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen- 7-il) -5-metoxi-benzamida, N-etoxi-3-(9-etil-8-oxo-8,9-dihidro -3H-3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen- 7-il) -5metoxi-benzamida, N-ciclopropil-3-(9-etil-8-oxo-8,9-dihidro -3H-3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen-7-il) -5-metoxibenzamida, 3-(9-etil-8-oxo-8,9-dihidro -3H-3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen-7-il) -5-metoxi-N-(3-metoxi-propil)benzamida, N-benzotiazol-2-il-3-(9-etil-8-oxo-8,9-dihidro -3H-3,4,9-triaza-ciclopenta [a]naftalen-7-il) -5-metoxibenzamida, 3-(9-etil-8-oxo-8,9-dihidro -3H-3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen-7-il) -5-metoxi-N-(3-trifluorometil-fenil)benzamida, 7-(2,6-dicloro-fenil)-9-metil-3,9-dihidro - 3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen-8 -ona, ácido 3-metoxi-5-[9-(2morfolin-4-il-etil) -8-oxo-8,9-dihidro -3H- 3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen-7-il]-benzoico, N-etil-3-metoxi-5-[9-(2-morfolin4-il-etil) -8-oxo- 8,9-dihidro -3H-3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen-7-il]- benzamida, 3-metoxi-N,N-dimetil-5-[9-(2-morfolin4-il-etil) -8-oxo-8,9-dihidro -3H-3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen-7-il]- benzamida, N-etoxi-3-metoxi- 5-[9-(2-morfolin-4-iletil) -8-oxo-8,9-dihidro -3H-3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen-7-il]- benzamida, 7-[3- metoxi-5-(pirrolidine-1-carbonil)fenil]-9-(2-morfolin-4-il-etil) -3,9-dihidro -3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen- 8 -ona, 7-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-9-(2morfolin-4-il-etil) -3,9-dihidro -3,4,9-triaza-ciclopenta [a]naftalen-8 -ona, N-[4-metil-3-(9-metil-8-oxo-8,9-dihidro -3H-3,4,9triaza-ciclopenta[a] naftalen-7- il)-fenil]-3-(4-metil-piperazin-1-il) -5-trifluorometil-benzamida, 3-(4-etil-piperazin-1-il) -N-[4metil-3-(9- metil- 8- oxo- 8,9-dihidro -3H-3,4,9- triaza- ciclopenta [a] naftalen- 7- il)-fenil]- 5- trifluorometil- benzamida, 4(4-etil-piperazin-1-ilmetil) -N-[4-metil-3-(9-metil-8-oxo-8,9-dihidro -3H-3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen- 7-il) -fenil]-3trifluorometil-benzamida, 7-(3,5-dimetoxi-fenil)-9-etil-3,9-dihidro -3,4,9-triaza-ciclopenta [a]naftalen-8 -ona, 7-(2-cloro-3,5dimetoxi-fenil)-9-etil-3,9-dihidro -3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen-8 -ona, 7-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-9-etil-3,9dihidro -3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen- 8 -ona, 7-(3,5-dimetoxi-fenil)-9-(2-morfolin-4-il-etil) -3,9-dihidro -3,4,9-triazaciclopenta[a] naftalen- 8 -ona, 7-(2-cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-9-(2-morfolin-4-il-etil) -3,9-dihidro -3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen- 8 -ona, 2-cloro-N-etoxi-3-(9-etil-8-oxo-8,9-dihidro -3H-3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen-7-il) -5- metoxibenzamida, 2-cloro-N-ciclopropil-3-(9-etil-8-oxo-8,9-dihidro -3H-3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen-7-il) -5-metoxibenzamida, 2-cloro-3-[9-(2-dimetilamino-etil) -8-oxo-8,9-dihidro -3H-3,4,9-triaza-ciclopenta [a]naftalen-7-il]- N-etil-5metoxi-benzamida, 2-cloro-N-etil-5-metoxi-3-[8-oxo-9-(2-pirrolidin- 1-il-etil) -8,9-dihidro -3H-3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen-7-il]-benzanude, 2-cloro-3-(9-ciclopropil-8-oxo- 8,9-dihidro -3H-3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen-7-il) -N-etil-5metoxi-benzamida, 2-cloro-N-etil-5- metoxi-3-[9-(1-metil-piperidin-4-il) -8-oxo-8,9-dihidro -3H-3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen-7-il]- benzamida, 2-cloro-3-(9-ciclopropilmetil-8-oxo-8,9-dihidro -3H-3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen-7-il) -Netil-5- metoxi-benzamida, 2-cloro-3-[9-(4-dimetilamino-butil)-8-oxo-8,9-dihidro -3H-3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen- 7il]- N-etil-5-metoxi-benzamida, 2-cloro-3-[9-(2-dietilamino-etil) -8-oxo-8,9-dihidro -3H-3,4,9-triaza- ciclopenta[a] naftalen7-il]- N-etil-5-metoxi-benzamida, 2-cloro-3-[9-(3-dimetilamino-propil)-8-oxo- 8,9-dihidro -3H-3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen-7-il]- N-etil-5-metoxi-benzamida, 7-(2,6-dicloro-3,5- dimetoxi-fenil)-2-metil-9-(2-morfolin-4-il-etil) -3,9-dihidro 3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen-8 -ona, 7-(2,6-diclorc-3,5-dimetoxi-fenil)-9-etil-2-metil-3,9-dihidro -3,4,9-triazaciclopenta[a] naftalen-8 -ona, 9-ciclopropil-7-(3,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-3,9-dihidro -3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen- 8 -ona, 7-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-9-[2-(4-etil-piperazin-1-il) -etil]-2-metil-3,9-dihidro -3,4,9triazaciclopenta [a]naftalen-8 -ona, 2-cloro-N-etil-3-(9-etil-8-oxo-8,9-dihidro -3H-3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen- 7-il) 5-metoxi-benzamida, 4-cloro-N-etil-3-(9-etil-8-oxo-8,9-dihidro -3H-3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen-7-il) -5-metoxibenzamida, 2-cloro-N-etil-3-[9-etil-2-(4-morfolin-4-il-butil)-8-oxo-8,9-dihidrc- 3H-3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen-7-il]-5metoxi-benzamida, 2-cloro-N-ciclopropil-3-(9-ciclopropil-2- metil-8-oxo-8,9-dihidro -3H-3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen7-il) -5-metoxi-benzamida, 2-cloro-N-etil- 3-{9-etil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il) -propil]-8-oxo-8,9-dtidro -3H-3,4,9-triazaciclopenta[a]naftaten-7-il}- 5-metoxi-benzamida, 2-cloro-N-etil-3-(9-etil-2-metil-8-oxo-8,9-dihidro -3H-3,4,9-triazaciclopenta[a] naftalen-7-il) -5-metoxi-benzamida, 2-cloro-3-[9-(3-dietilamino-propil)-8-oxo-8,9-dihidro -3H-3,4,9triazaciclopenta [a]naftalen-7-il]- N-etil-5-metoxi-benzamida, 2-cloro-N-etil-5-metoxi-3-[9-(2-morfolin-4-iletil) - 8-oxo-8,9dihidro -3H-3,4,9-triaza-ciclopenta[a]iaftalen-7-il]- benzamida, N-etil-3-(1-etil-2-oxo-2,7-dihidro -1H-pirazolo[3,4-h] [1,6]naftiridin-3-il) -5-metoxi-benzamida, 2-cloro-N-etil-3-(9-etil-l-metil-8- oxo-8,9-dihidro -3H-3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen-7-il) -5-metoxi-benzamida, éster de etilo de ácido [7-(2-cloro-3-etilcarbamoil- 5-metoxi-fenil)-9-etil-8-oxo-8,9dihidro -3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen-3-il]- acético, ácido [7-(2-cloro-3-etilcarbamoil-5-metoxi-fenil)-9-etil-8-oxo-8,9dihidro -3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen- 3-il]- acético, N-etil-3-(9-etil-2-metil-8-oxo-8,9-dihidro -3H-1,3,4,9-tertraazaciclopenta[a] naftalen- 7-il) -5-metoxi-benzamida, N-etil-3-metoxi-5-[2-metil-9-(2-morfolin-4-il-etil) -8-oxo-8,9-dihidro -3H1,3,4,9-tetraaza-ciclopenta[a] naftalen-7-il]- benzamida, 7-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-9-(2- morfolin-4-il-etil) 3,9-dihidro -1,3,4,9-tetraaza-ciclopenta[a] naftalen-8 -ona, 7-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)- 9-etil-2-metil-3,9-dihidro 1,3,4,9-tetraaza-ciclopenta[a] naftalen-8 -ona, 9-ciclopropil-7-(2.6- dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-3,9-dihidro -1,3,4,9tetraaza-ciclopenta[a] naftalen-8 -ona, 7-(2,6- dicloro- 3,5-dimetoxi- fenil)- 9-[2-(4- etil- piperazin-1- il)-etil]- 2- metil- 3,9- dihidro - 1,3,4,9- tetraaza- ciclopenta [a]naftalen-8 -ona, 7-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-9-[2-(4-etil-piperazin-1-il) -etil]3,9-dihidro - 1,3,4,9-tetraaza-ciclopenta[a] naftalen-8 -ona, 7-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-9-[2-(4-etil-piperazin- 1-il) etil]-3,9-dihidro -1,3,4,9-tetraaza-ciclopenta[a] naftalen-8 -ona, 2.4-dicloro-N-etil-3-(9-etil-8- oxo-8,9-dihidro -3H-3,4,9triaza-ciclopenta[a] naftalen-7-il) -5-metoxi-benzamida, 2,4-dicloro-N-etil-3-(9- etil-8-imino-8,9-dihidro -3H-3,4,9-triazaciclopenta[a] naftalen-7-il) -5-metoxi-benzamida, 2,4-Dicloro-Netil- 3-(9- etil- 2- metil- 8-oxo-8,9- dihidro -3H-3,4,9- triaza- ciclopenta [a] naftalen- 7- il)- 5-metoxi-benzamida, 7-(2,6-Dicloro-3-hidroxi-5-metoxi-fenil)-9-etil-2-metil-3,9-dihidro -3,4,9triaza-ciclopenta[a] naftalen- 8 -ona, 7-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-9-etil-3H-imidazo[4,5-h] [1,6]naftiridin-8(9H) -ona i 7-(3-Benciloxi-2,6-dicloro-5-metoxi-fenil)-9-etil-2-metil-3,9-dihidro -3,4,9-triaza-ciclopenta[a] naftalen- 8 -ona.

6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1 en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para

tratar una enfermedad en un animal en la cual la inhibición de la actividad de quinasa puede evitar, inhibir o mejorar la 5 patología y/o sintomatología de la enfermedad.

8. El uso de la reivindicación 7 en la que la quinasa se selecciona de Abl, Bcr-Abl, Bcr-Abl(T315I), ALK,BLK, BMX, BRK, C-kit, c.RAF. CSK, c-SRC, EGFR, Fes, FGFR3, Flt3, Fms, Fyn, IGF-IR, IR, JAK(2). Jay(3). KDR, Lck, NLK, p70S6K, PDGFRα, Ros, SAPK2α, SGK. SIK, Syk, Tie2 y TrkB.

9. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para

10 tratar una enfermedad en un animal en en la que la actividad de quinasa de Abl, Bcr-Abl, Bcr-Abl(T315I), ALK,BLK, BMX. BRK, C-kit, c-RAF, CSK, c-SRC, EGFR, Fes, FGFR3, Flt3, Fms. Fyn, IGF-IR, IR, JAK(2), JAK(3), KDR, Lck, NLK, p70S6K, PDGFRα, Ros, SAPK2α, SGK, SIK. Syk, Tie2 y TrkB contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.

10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en un método para tratar una enfermedad en un animal en la cual la inhibición de la actividad de quinasa puede evitar, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad.

11. el compuesto para uso en un método para tratamiento de la reivindicación 10, en donde la actividad de quinasas de Abl, Bcr-Abl, Bcr-Abl (T315I), ALK, BLK, BMX, BRK, C-kit, c-RAF, CSK, c-SRC, EGFR, Fes, FGFR3, Flt3, Fms, Fyn, IGF-I R, IR, JAK (2), JAK(3), KDR, Lck, NLK, p70S6K, PDGFRα, Ros, SAPK2α, SGK, SIK, Syk, Tie2 o TrkB contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.