Método para producción de un agente de representación de imágenes de diagnóstico por radiación.

Un método para producir un agente radiactivo de representación de imágenes de diagnóstico,

quecomprende un paso de preparación de la solución que consiste en preparar una solución que contiene uncompuesto orgánico marcado con flúor radiactivo representado por la fórmula (1) siguiente:

y un paso de dilución que consiste en diluir la solución que contiene el compuesto orgánico marcado con flúorradiactivo a fin de ajustar la concentración radiactiva del mismo,

que comprende adicionalmente un paso de adición de ácido que consiste en añadir un ácido a la solución quecontiene el compuesto orgánico marcado con flúor radiactivo, después del paso de preparación de la solución yantes del paso de dilución,

en donde el ácido se añade en el paso de adición de ácido en una cantidad suficiente para ajustar el pH de lasolución resultante del paso de dilución a 2,0-4,9 y en una cantidad correspondiente a 0,40-2,8 milimoles por 1L dela solución resultante del paso de dilución, y

en donde el paso de adición de ácido comprende no sólo añadir un ácido, sino también añadir un azúcar o azúcar15alcohol en una cantidad que satisface una concentración no menor que 0,5 milimoles/L en la solución resultante delpaso de dilución, y/o, el paso de dilución comprende no sólo añadir un líquido para dilución, sino también añadir unazúcar o azúcar-alcohol en una cantidad que satisface una concentración no menor que 0,5 milimoles/L en lasolución resultante del paso de dilución.

Método para producción de un agente de representación de imágenes de diagnóstico por radiación.

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a un método para producción de un agente radiactivo de representación de imágenes de diagnóstico que contiene un compuesto orgánico marcado con halógeno radiactivo como ingrediente efectivo. Más específicamente, la misma se refiere a un método para producir un agente radiactivo de representación de imágenes de diagnóstico, que puede inhibir la radiólisis del compuesto orgánico marcado con halógeno radiactivo.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

El agente radiactivo de representación de imágenes de diagnóstico es un medicamento administrado directamente a un cuerpo humano y es una composición farmacéutica que contiene un compuesto marcado con un radioisótopo específico como ingrediente efectivo. El agente radiactivo de representación de imágenes de diagnóstico hace posible la diagnosis por administración de un agente a un individuo y detección de una radiación emitida por el compuesto, seguido por la producción de imagen basada en la información obtenida por la radiación. El método de diagnosis así realizado se conoce como examen por medicina nuclear, y es eficaz en la diagnosis de una diversidad de enfermedades que incluyen enfermedad cardiaca y cáncer. Asimismo, el examen por medicina nuclear es característico en el sentido de que no sólo posee especificidad y sensibilidad altas para las enfermedades, sino que presenta también la ventaja de proporcionar información acerca de la funcionalidad de las lesiones, comparado con otras técnicas de examen.

Los compuestos que se investigan y desarrollan para agentes radiactivos de representación de imágenes de diagnóstico incluyen ácido 3-[18F]-fluoro-1-aminociclobutanocarboxílico (al que se hace referencia en lo sucesivo como [18F]FACBC) . Es sabido que [18F]FACBC es absorbido en una célula por la vía de un transportador de aminoácidos. Así pues, se espera que [18F]FACBC se desarrolle como un agente de diagnóstico de tumores, dado que el mismo es absorbido en gran medida en las células tumorales que son altamente proliferativas y activas en la síntesis de proteínas.

En los agentes radiactivos de representación de imágenes de diagnóstico se presenta frecuentemente un problema en el sentido de que tales compuestos se descomponen por autorradiación durante el suministro de los agentes de tal manera que causan una disminución en la pureza radioquímica debido a la denominada radiólisis. Para los productos farmacéuticos en general, se recomienda en la directriz de ICH que si las materias descompuestas en un agente exceden de 1, 0%, las materias descompuestas se sometan a determinación de la estructura cuando la dosis máxima diaria de un componente efectivo de los mismos es tan pequeña como no más de 1 mg (Documento No de Patente 1) . Sin embargo, para productos radiofarmacéuticos bajos en una cantidad mezclada per se en el agente, en la mayoría de los casos, la cantidad física de impurezas resultante de la radiólisis en el agente es tan pequeña como aproximadamente 10-12 moles, aun cuando la misma exceda de 1, 0%. Así pues, es muy difícil suponer una estructura de las materias descompuestas, y realizar una verificación en cuanto a si las materias descompuestas afectan o no a la efectividad tal como la acumulación tumoral del agente.

Asimismo, particularmente en los agentes radiactivos de representación de imágenes de diagnóstico, si se generan impurezas debido a descomposición, las mismas afectan significativamente a menudo a la imagen resultante, aun cuando la cantidad generada de las mismas sea una cantidad pequeña. Por tanto, las impurezas en el agente radiactivo de representación de imágenes de diagnóstico deberían mantenerse lo más bajas posible, y es preferible que la radiólisis que puede causar la producción de impurezas se inhiba también en el mayor grado posible.

Se han examinado diversos métodos para inhibición de la radiólisis, que están enfocados en la aplicación a [18F]fluorodesoxiglucosa (a la que se hace referencia en lo sucesivo como [18F]FDG) .

El panfleto de la Publicación Internacional No. WO 03/090789 da a conocer un método de reducción de la radiólisis de [18F]FDG por adición de un tampón basado en un ácido débil a una solución de [18F]FDG y una inyección preparada por el método (Documento de Patente 1) . Asimismo, el panfleto de la Publicación Internacional No. WO 04/043497 da a conocer la adición de etanol a una solución de [18F]FDG para obtener una composición para inyección que puede reducirse en radiólisis de [18F]FDG para mejorar la estabilidad (Documento de Patente 2) .

La Patente Japonesa Expuesta a Examen Publico (Kokai) No. H10-147542 da a conocer una técnica de utilización de un compuesto orgánico rico en aceptabilidad fisiológica tal como monosacáridos, disacáridos, ácidos orgánicos y sales o ésteres de los mismos como agente protector de la radiación (Documento de Patente 3) . En esta publicación, el compuesto orgánico rico en aceptabilidad fisiológica y particularmente eficaz como el agente protector de la radiación se define por tener una constante de velocidad de reacción con radicales OH, radicales H o electrones hidratados en el intervalo de 1 x 10a a 5 x 1010 mol-1 g-1.

El panfleto de la Publicación Internacional No. WO 06/134822 da a conocer un agente radiactivo de representación de imágenes de diagnóstico reducido en radiólisis por mezcla de diversos azúcares o azúcar-alcoholes.

Documento 1 No de Patente: Pharmaceutical Affairs Bureau Notification No. 0624001 (página 12)

Documento de Patente 1: panfleto de la Publicación Internacional No. WO03/090789

Documento de Patente 2: panfleto de la Publicación Internacional No. WO04/043497

Documento de Patente 3: Patente Japonesa expuesta a examen público (Kokai) No. H10-147542

Documento de Patente 4: panfleto de la Publicación Internacional No. WO06/134822

WO 2004/056725 A1 da a conocer un proceso en fase sólida para la producción de un trazador marcado con 18F, en particular para la producción de aminoácidos marcados con 18F, tales como [18F]-FACBC. WO 2004/056725 A1 sugiere la formulación del trazador marcado con 18F como una solución acuosa por disolución del trazador marcado con 18F en solución salina isotónica estéril, y la adición de un aditivo, tal como ácido ascórbico, para reducir la radiólisis.

EP 1.356.827 A1 da a conocer un método para mejora de una o más características físicas/químicas, como radiólisis reducida, de una solución de [18F]-FDG, comprendiendo el método los pasos de a) provisión de una solución de [18F]-FDG y b) adición de al menos un tampón basado en un ácido débil, tal como un tampón de citrato, a la solución de [18F]-FDG. EP 1.356.827 A1 describe que las características físicas/químicas mejoradas de la solución de [18F]-FDG se obtienen cuando el pH del tampón está comprendido entre 2 y 5, 5.

EP 2.106.808 A1, que es una solicitud anterior con respecto a la presente solicitud, da a conocer una composición que comprende una solución que contiene un compuesto aminoácido marcado con flúor radiactivo como ingrediente efectivo, en la cual el valor de pH de la solución se mantiene a 2, 0-5, 9, más preferiblemente 2, 0-4, 9, a fin de inhibir la radiólisis. EP 2.106.808 A1 sugiere también inhibir adicionalmente la radiólisis por adición a la composición de un aditivo farmacéutico, tal como un azúcar, un azúcar-alcohol y un azúcar-lactona.

EXPOSICIÓN DE LA INVENCIÓN

PROBLEMAS A RESOLVER POR LA INVENCIÓN

Como se ha descrito arriba, el panfleto de la Publicación Internacional No. WO 03/090789 y el panfleto de la Publicación Internacional No. WO 04/043497 dan a conocer condiciones para prevención de la radiólisis de [18F]FDG en la solución. Sin embargo, estos documentos exponen únicamente técnicas para reducción de la radiólisis de [18F]FDG exclusivamente, pero no exponen técnica alguna para radiación de la radiólisis de una serie de compuestos aminoácidos marcados con flúor radiactivo tales como [18F]FACBC.

La Patente Japonesa Expuesta a Examen Público (Kokai) No. H10-147542 da a conocer una técnica que utiliza un compuesto orgánico de alta aceptabilidad fisiológica como agente protector de la radiación para productos radiofarmacéuticos. Sin embargo, no es evidente cuál es el compuesto que se selecciona como el compuesto orgánico rico en aceptabilidad fisiológica o en qué cantidad se añade el compuesto a fin de prevenir la radiólisis de la serie de compuestos aminoácidos marcados con flúor radiactivo tales como [18F]FACBC.

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1. Un método para producir un agente radiactivo de representación de imágenes de diagnóstico, que comprende un paso de preparación de la solución que consiste en preparar una solución que contiene un compuesto orgánico marcado con flúor radiactivo representado por la fórmula (1) siguiente:

y un paso de dilución que consiste en diluir la solución que contiene el compuesto orgánico marcado con flúor radiactivo a fin de ajustar la concentración radiactiva del mismo, que comprende adicionalmente un paso de adición de ácido que consiste en añadir un ácido a la solución que contiene el compuesto orgánico marcado con flúor radiactivo, después del paso de preparación de la solución y

antes del paso de dilución, en donde el ácido se añade en el paso de adición de ácido en una cantidad suficiente para ajustar el pH de la solución resultante del paso de dilución a 2, 0-4, 9 y en una cantidad correspondiente a 0, 40-2, 8 milimoles por 1L de la solución resultante del paso de dilución, y en donde el paso de adición de ácido comprende no sólo añadir un ácido, sino también añadir un azúcar o azúcar

alcohol en una cantidad que satisface una concentración no menor que 0, 5 milimoles/L en la solución resultante del paso de dilución, y/o, el paso de dilución comprende no sólo añadir un líquido para dilución, sino también añadir un azúcar o azúcar-alcohol en una cantidad que satisface una concentración no menor que 0, 5 milimoles/L en la solución resultante del paso de dilución.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paso de dilución comprende añadir agua, una solución salina fisiológica o una solución de Ringer a la solución que contiene el compuesto orgánico marcado con flúor radiactivo.

3. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el ácido añadido en el paso de adición de ácido se selecciona del grupo constituido por ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido clorhídrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido gentísico y ácido oxálico.

4. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el azúcar-alcohol añadido en el paso de adición de ácido o el paso de dilución es eritritol, xilitol, sorbitol o manitol.